1764年，丹麦奥尔登堡王朝和英国汉诺威王朝之间决定联姻，他们特别希望能够让丹麦王储克里斯蒂安娶一位英国公主。丹麦王储克里斯蒂安是丹麦国王弗雷德里克五世和他的第一任妻子，英国的路易丝公主幸存下来的长子，因此，他也是威尔士亲王乔治的表弟。由于丹麦和英国的王室成员都是新教徒，并且已故的路易丝王后非常受丹麦民众的喜爱，因此，丹麦与英国之间的联姻顺理成章。起初，英国打算将威尔士亲王弗雷德里克王子的女儿路易莎公主嫁给克里斯蒂安，但是当丹麦驻伦敦代表博特默伯爵了解到路易莎公主体格虚弱后，联姻的对象就换成了路易莎的妹妹卡罗琳·玛蒂尔达。1765年1月10日，官方正式宣布了卡罗琳·玛蒂尔达与丹麦王储克里斯蒂安订婚的消息。

1766年1月14日，丹麦国王弗雷德里克五世在婚礼筹备期间去世，年仅17岁的王储成为了丹麦国王克里斯蒂安七世。同年10月1日，约克和奥尔巴尼公爵爱德华王子代替克里斯蒂安在圣詹姆斯宫的皇家礼拜堂内（一说在卡尔顿府内举行）与卡罗琳·玛蒂尔达举行了代理婚礼。两天后，卡罗琳·玛蒂尔达就离开哈里奇启程前往鹿特丹。三周后，她抵达了阿尔托纳，她在此地告别了从英国一同前来的随行人员，并且接受了她的丹麦侍臣的迎接。12天后，卡罗琳·玛蒂尔达来到了罗斯基勒，在那里她见到了她的未婚夫。1766年11月8日，两人在位于哥本哈根克里斯蒂安堡宫的皇家礼拜堂内正式结婚。婚礼的庆祝会和舞会持续了一个月。1767年5月1日，卡罗琳·玛蒂尔达在哥本哈根加冕为丹麦王后。

身处丹麦宫廷的年轻王后气质出众，可爱迷人。有人认为她身材太过丰腴而达不到美人的标准，但也有人觉得她充满魅力。据说“她的外貌使她免于遭受对女性的批判，但是依旧能够迷住男人的眼睛。”尽管她最初在哥本哈根受到了热情地接待，但是她纯真自然不矫揉造作的性格在刻板的丹麦宫廷内却不受欢迎。生性怯弱、自私自利和精神失常的克里斯蒂安七世对他的妻子很冷淡，并且不急于与卡罗琳·玛蒂尔达圆房。克里斯蒂安之所以会对妻子这种态度，有可能是因为他是在政府的强迫下结婚的，因为丹麦政府认为国王的精神状态会随着他的结婚而得到改善。除此之外，宫廷内的一部分人还觉得克里斯蒂安相较于女性更喜欢男性。尽管有传言称克里斯蒂安是同性恋，但是他却有一名情妇。两人的关系始于1766年的夏天。而且克里斯蒂安经常在哥本哈根与妓女纵情声色，其中最著名的妓女要数安娜·凯瑟琳·本塔根。

卡罗琳·玛蒂尔达与她的首席宫廷侍女路易丝·冯·普勒森关系密切。路易丝注意到国王的朋友们都品行不端并且经常做出一些将国王和王后分离开的举动，例如康拉德·霍尔克和埃维伍德·勃兰特。并且由于克里斯蒂安七世并不喜欢卡罗琳·玛蒂尔达，因此这些行为做起来毫不费力。路易丝还建议卡罗琳·玛蒂尔达当国王流露出要与她发生性行为的渴望时，她应该要假装身体欠安，因为路易丝认为欲擒故纵会让国王更加饥渴难耐，但一切都事与愿违，国王对此只会变得更加不情愿，而这对夫妇的关系也因此变得更加疏离。最终，在导师埃利·萨洛蒙·弗朗索瓦·雷维尔的劝说下，克里斯蒂安为了传宗接代与卡罗琳·玛蒂尔达圆了房。当卡罗琳·玛蒂尔达于1768年1月28日诞下王储弗雷德里克（后来的丹麦国王弗雷德里克六世）后，克里斯蒂安又将兴趣转向前往哥本哈根的妓院内寻花问柳。尽管卡罗琳·玛蒂尔达对政治不感兴趣，但在继承人出生后，她在宫廷内扮演着重要的角色。

1768年5月，克里斯蒂安开始了他的漫长的环游欧洲之旅，所到之处包括阿尔托纳、巴黎和伦敦。在此期间，卡罗琳·玛蒂尔达留在丹麦照顾儿子并且当她在哥本哈根街头散步时还引起了人们的注意。人们认为卡罗琳·玛蒂尔达的行为简直丢人现眼，因为当时丹麦的王室和贵族女性一般只乘坐马车在城里出行。在秋天回到哥本哈根之前，卡罗琳·玛蒂尔达和儿子在腓特烈堡城堡度过了一个夏天。在国王不在的日子里，有传闻称卡罗琳·玛蒂尔达与一位来自一家名为“霍夫特雷特”的法语歌剧院的帅气的演员兼歌手拉图尔发生了婚外情。拉图尔是其侍女伊丽莎白·冯·埃本的情夫，但是他却从“一双高贵的手”中收到了礼物并且据说他表面上是去伊丽莎白·冯·埃本的卧室实际上是去王后的闺房。此事被认为是无中生有，但是也许是因为谣言本身就有足够的破坏性，因此，拉图尔在国王回国后就被流放了。除了伊丽莎白·冯·埃本外，卡罗琳·玛蒂尔达还结交了包括克里斯汀·索菲·冯·格哈勒、安娜·索菲·比洛和阿玛莉·索菲·荷斯坦在内的朋友。据写信人路易丝·格拉姆的记录，她们鼓励王后参加更多的社交活动和舞会，并且怂恿王后与他人打情骂俏。。

1769年1月12日，克里斯蒂安回到了哥本哈根，并且带回了一位名为约翰·弗里德里希·施特林泽的医生作为王室御医。克里斯蒂安在阿尔托纳遇见了施特林泽，在1769期间，国王的精神状况逐渐恶化，但施特林泽却能够明显地控制住国王的病情。国王的顾问们对此甚感宽慰，克里斯蒂安也对他寄予厚望。据说施特林泽还鼓励国王与比吉特·索菲·加贝尔交往，因为他认为国王与聪慧的女性在一起会使他的精神状况更加稳定并且国王的精神问题也会更容易处理。但是一切都事与愿违，人们都认为施特林泽是在为国王提供情妇，这也使得卡罗琳·玛蒂尔达对施特林泽充满敌意。在此之后，施特林泽开始鼓励国王改善与卡罗琳·玛蒂尔达之间的关系，并且在1769年7月22日一个为期三天的生日聚会上，克里斯蒂安七世也对卡罗琳·玛蒂尔达大献殷勤。

王后深知施特林泽是造成国王改变的幕后推手，她对这位英俊迷人的医生也越来越感兴趣。卡罗琳·玛蒂尔达十分感谢施特林泽改变了国王对自己的态度，她在宫廷内的地位也因此大为提高。1769年夏天，卡罗琳·玛蒂尔达患上了水肿病，在她丈夫的坚持下，施特林泽开始为王后看病。在施特林泽的医治下，王后的身体逐渐好转，施特林泽也因此获得了王后的信赖。当施特林泽成功地为王储弗雷德里克接种了天花疫苗后，国王夫妇更是对他深信不疑。1770年1月，施特林泽在克里斯蒂安堡宫内拥有了自己的房间。与此同时，随着国王精神问题的恶化，克里斯蒂安变得越来越消极孤僻，越来越无法履行君主职责，他也将越来越多的国家日常事务委托给施特林泽处理。

到了1770年春天，施特林泽成为了王后的情夫。后来在卡罗琳·玛蒂尔达与克里斯蒂安七世的离婚诉讼期间，她是侍从更是称他们怀疑两人至少在1769年末就开始私通。迫于传言的压力，卡罗琳·玛蒂尔达开始暂时限制自己与施特林泽之间的交往，但这种状态并没有持续太久。到了1770年夏天，卡罗琳·玛蒂尔达与施特林泽的亲密关系就在首都哥本哈根及其以外的地区众所周知。不久之后，卡罗琳·玛蒂尔达和克里斯蒂安就在施特林泽的陪同下游览了德国边境地区石勒苏益格-荷尔斯泰因公国。在旅途期间，卡罗琳·玛蒂尔达和施特林泽之间过分亲昵的举动让两人是恋人的传闻开始蔓延。在卡罗琳·玛蒂尔达的帮助下，施特林泽将康拉德·霍尔克等一干政敌都驱逐出宫。

1770年夏天，卡罗琳·玛蒂尔达的母亲奥古斯塔前往欧洲大陆访问，出于各种原因，她想和自己的女儿交谈。会面原定在不伦瑞克举行，但后来又将地点改为吕讷堡。最早在1770年8月，卡罗琳·玛蒂尔达在吕讷堡见到了母亲并且这也是这对母女的最后一次见面。据说，卡罗琳·玛蒂尔达穿着一条及膝的裤子就接见了母亲，这在当时是被视为极其丢脸的行为。在会面期间，施特林泽一直站在王后的身侧，所以卡罗琳·玛蒂尔达的母亲根本找不到与女儿自由交谈的机会。她只能命令萨克森-劳恩堡首相伍德福德就卡罗琳·玛蒂尔达的放荡行为去警告她。但是最后，无论是伍德福德还是格洛斯特和爱丁堡公爵（他于同年在哥本哈根拜访了妹妹卡罗琳·玛蒂尔达）都没有达成目的。

1770年9月，据说在卡罗琳·玛蒂尔达和施特林泽的密谋下，总理约翰·哈特维希·恩斯特·冯·伯恩斯托夫被迫下台。当卡罗琳·玛蒂尔达的母亲问她对这些传闻有什么看法时，卡罗琳·玛蒂尔达对其母亲的哀叹傲慢的回复到：“夫人，请允许我按照自己的意愿管理我自己的王国吧！” 12月18日，施特林泽被任命为枢密院顾问。1771年7月，施特林泽进入内阁，并且国王宣布他签署的诏令与自己签署的效力一至。7月22日，在王后生日当天，施特林泽和他的助手埃维伍德·勃兰特伯爵被正式任命。从这时起，施特林泽享有着至高无上的权利，在1771年3月20日至1772年1月16日期间，他拥有着绝对的统治权，这一时期也被称为“施特林泽时代”。