弘治十四年（1501），乡试第十名，考中举人。

正德三年（1508），会试第六名，廷试第一名，状元及第，授翰林院修撰。刘瑾因吕柟是同乡，想要招揽他，吕柟他坚决拒绝。又因西夏事，上疏请求明武宗入宫亲政，潜消祸本。刘瑾厌恶他耿直，欲杀之，吕柟称病而去。

刘瑾被诛，复官。乾清宫受灾，应诏陈六事，其言除义子，遣番僧，取回镇守太监，都是无人敢言。同年秋，以父病归乡。

都御史盛应期，御史朱节、熊相、曹珪屡次上疏推荐。明世宗即位，第一个召回吕柟。吕柟上疏劝勤学以为新政之助，略曰：“克己慎独，上对天心；亲贤远谗，下通民志，庶太平之业可致。”大礼议兴起，吕柟与张璁、桂萼忤逆。以十三事自陈，中以大礼未定，谄言日进，引为己罪。明世宗大怒，打入诏狱，贬官解州判官，摄行州事。恤茕独，减丁役，劝农桑，兴水利，筑堤护盐池，行《吕氏乡约》及《文公家礼》，求子夏后，建司马温公祠。四方学者日至，御史为辟解梁书院以居之。三年后，御史卢焕等屡次推荐，升南京宗人府经历，历官尚宝司卿。吴、楚、闽、越士从者百余人。晋南京太仆寺少卿。太庙受灾，请求罢官，不允。选国子监祭酒，晋南京礼部右侍郎，署吏部事。明世宗准备亲自祭祀显陵，吕柟屡次上疏劝止，不报。值天变，致仕。