元至正二十六年十一月至二十七年（1366年一1367年）九月，在朱元璋统一江南之战中，朱元璋军在平江（今江苏苏州）开始了消灭张士诚军的作战。

剪断张士诚两翼，再断两臂后，对平江已形成北、西、南合围之势，为贯彻其围困平江，攻其腹心的战略方针，于十一月二十五日，完成了围困平江的战略部署：徐达屯葑门、常遇春屯虎丘、郭兴屯娄门，华云龙屯胥门，汤和屯阊门，王弼屯盘门，张温屯西门，康茂才屯北门，耿秉文屯城东北，仇成屯城西门，何文辉屯城西北。朱元璋军在整个部署中，秋毫无犯，民大悦。徐达部相继在鲇鱼口（今江苏吴江县西北）、尹山桥（今江苏吴县南）击败张士诚外围军，并在官渎（今苏州娄门外官渎桥）焚毁张军战船千余艘。在朱军的威慑下，松江（今江苏松江）府、嘉定（今江苏嘉定）州，于二十七年正月，相继投降，使平江更加孤立。

朱军在城外构筑长围，又搭起木塔、筑敌楼三层瞰城中，每层配备弓弩、火铳和襄阳炮，日夜攻击。围攻八个月，张士诚军不支，将士多降。张士诚先后两次突围不成。六月初七，张士信被炮炸死。九月，徐达部攻入葑门，常遇春部攻入阊门，张士诚部将唐杰，潘元绍等降。张士诚率余兵巷战失败，自杀未成被俘，朱军遂占平江。通州（今江苏南通）、无锡（今江苏无锡）等地相继投降，东吴政权灭亡。张士诚被俘，解往应天。朱元璋问话，他不搭理；李善长问他，他则破口谩骂。无奈，朱元璋只得命手下卫士以乱棍打死张士诚。当时张士诚47岁。

吴元年（1367年）九月，朱元璋已攻克平江，命参政朱亮祖进攻台州，方国瑛迎战，战败逃走。朱亮祖又攻克温州。征南将军汤和率大军长驱直入抵达庆元，方国珍率部逃亡入海，又被追兵在盘屿打败，其部将相继投降。汤和多次派人向方国珍说明顺从与抗拒的不同后果，方国珍这才派儿子奉表乞降，说道：“臣听说天无所不盖，地无所不载，王者体天法地，对人无所不容。臣长期以来蒙受主上的宽待之恩，不敢做出自绝于天地的事，因此一陈愚衷。臣本是庸才一个，遇上这多事之秋，起兵于海岛，没有父兄之力相助，又没有帝制自为的野心。当主上率军浩浩荡荡到达婺州时，愚臣马上派儿子前去侍奉，就已经知道主上会有今 天，我将如依日月之余光，望雨露之余润。而主上推诚布公，派我驻守乡郡，就像以前吴越一样。臣遵奉条约，不敢妄生枝节。只因堂侄性情暴躁，偷偷挑起衅端，烦劳问罪之师，我心里战战兢兢，因此派守军出迎。然而最后还是飘浮入海，为什么呢? 孝子对于父亲的责罚，如果是轻微的杖责便接受，如果是重杖的话便会逃避，臣的事情就与这种情况相类似。我想马上自缚去朝廷请罪，又惟恐遭斧钺之诛，假使天下后世不知道臣得罪你有多深，将会说主上之心不能容臣，这岂不会连累天地之大德吗?”以上这些话大概都是出自方国珍的部下詹鼎之口。

朱元璋看后，觉得方国珍可怜，便赐信说：“你违背我的告诫，不马上收手归命，反而流入海上，负恩实在太多。今 天你已走投无路，又情词恳切，我理当以你此诚为诚，不以前过为过，你不要自起疑心。”于是催促方国珍入朝拜见，当面责备他说：“你来得不是太晚了吗?”方国珍顿首拜谢，授为广西行省左丞，只享食禄而不上任。

吴元年（1367年）命丞相徐达为征虏大将军，平章常遇春为副将军，率军25万人由淮河入河南，北伐中原。 为减少北伐阻力，争取人民拥护，出兵之前，朱元璋特别告诫将士，师到之处，切勿杀掠。 并向北方人民发布檄文，提出“驱逐胡虏，恢复中华”的口号，对汉族各阶层人民产生了一定的号召力，所以北伐比较顺利。为了保障北伐，令留守江淮之部队加强戒备，以防元军袭击。

朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除元朝的屏障；进兵河南，切断它的羽翼，夺取潼关，占据它的门槛；然后进兵大都，这时元朝势孤援绝，不战而取之；再派兵西进，山西、陕北、关中、甘肃可以席卷而下。

1368年，朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。 朱元璋由吴王变为大明开国皇帝，西吴政权随即结束。

朱元璋还在西吴地区制订屯田垦荒措施，普遍推行屯田制度，兴修水利，奖励开垦种植，对城市手工业和商业加以控制。斟酌元制，改革弊政，进行了一些列改革，如立盐茶课、制钱法、开铁冶、定鱼税等。

西吴时期朱元璋还发行过大中通宝的钱币。此钱为小平大型钱，背穿上有一“济”字，世所珍罕，是中国名珍之一。

吴元年（1367年），尚未建立全国政权的朱元璋已下令开科取士，文、武科。 诏书虽然已经颁发，但是并未有科举程序和条令见载史籍。

西吴时期，东有张士诚东吴政权，西有陈友谅陈汉政权，而北面是蒙古人和小明王的混战区。整个西吴政权处于夹缝中。