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吴沉博览群书，学习朱熹、何基、王柏、金履祥、许谦之学，以学问品行闻名，数次被征召为县学训导，没有上任。明太祖攻克婺州，召吴沉及同郡许元、叶瓒玉、胡翰、汪仲山、李公常、金信、徐孳、童冀、戴良、吴履、孙履、张起敬聚餐于宫中，日令二人进讲经史。历任郡学训导。
洪武十二年（1379）十月，郡守以博学儒士举荐他到京师，误上其名为“信仲”，授翰林院待制。吴沉对修撰王厘说：“名误不更，是欺罔也。”于是准备将真相上报朝廷。王厘说：“国法方严，恐触上怒”。吴沉不从，毅然前往吏部请求改正。明太祖知道后，大喜说：“诚悫人也。”于是重用他，召侍左右。十一月甲午朔，明太祖观《汉纪》，对吴沉说：“人君理财之道，视国如家可也。一家之内，父子不异赀，其父经营储蓄，未有不为子计者。父子而异赀，家必隳矣。君民犹父子也，若损民以益君，民衣食不给而君独富，岂有是理哉。”丁酉，明太祖论持身保业之道，又对吴沉说：“人当无所不谨，事虽微而必虑，行虽小而必防，不虑于微，终贻大患，不防于小，终亏大德。谨小行而无巳者，则可以成大善，忽细事而不戒者，则必至于成大恶。常人且然，况人君乎？”吴沉对答：“”圣虑及此，诚社稷永安之道。”明太祖说：“安生于危，危生于安，安不克虑，则能致危，危而克虑，则能致安。在于能谨与否。”明太祖到奉天门视朝结束后，又对吴沉说：“人君治天下，进贤、纳谏二者，切事也。”吴沉回答说：“求之于古，克行者，鲜矣。是故乱日常多，治日常少。明太祖说：“使其真知贤者能兴其国，何有不好？真知谏者在于患己，何有不纳？惟其知之不真，是以于己难入。若诚能好贤，则不待招来，而贤者自至。诚能纳谏，则不待旌赏而谏者毕来。”吴沉回答说：“陛下之言及此，国家兴治之要也。”不久，因奏对错误，降任编修。
洪武十三年（1380）六月乙亥，复任待制。甲申，复降编修，吴沉推荐教授童冀、儒士吴慎，明太祖遣使征召。
洪武十四年（1381）冬十月辛酉，给事中郑相同进言：“故事启事东宫，惟东宫官属称臣，朝臣则否。今一体称臣，于礼未安。”吴沉反驳说：“东宫，国之大本。尊东宫，所以尊主上也。相同言非是。”得到明太祖的采纳。
洪武十五年（1382）三月，以奏对失旨，降任渭源县学教谕，没有上任，留任翰林院典籍。十一月戊午，擢东阁大学士。
洪武十六年（1383）二月己丑，进《精诚录》。起初，明太祖祭祀太庙，致斋于武英殿，对吴沉说：“圣贤立教有三：曰敬天，曰忠君，曰孝亲。散在经卷，未易会其要领。尔等以三事编辑。”书成，明太祖赐名《精诚录》，命吴沉撰写序言。六月，明太祖到谨身殿，吴沉进讲《周书》，至“国则罔有立政，用憸人”。明太祖说：“甚矣，国家不可有小人。有小人必败君子，故唐虞任禹稷，必去四凶。鲁用仲尼，必诛正卯”。吴沉进曰：“书言去邪勿疑，所以深致其戒”。明太祖说：“国家不幸有小人，如人蓄毒药，不急去之，必身患小人，巧于悦上，忍于贼下，人君若喜其顺，已而恣其所为，将无所不至矣”。吴沉说：“小人中怀奸邪，而其言甚似忠信，不可不察”。明太祖说：“然小人善于逢迎，彼知人主所乐者，不顾非义，乃牵合附会，曰是不可不为。知人主不乐为者，不顾有益于国家，亦牵合附会，曰是不必为，此诚国之贼也，自古知人固难，而知言亦不易也”。八月丙戌，考功监弹劾他进讲后其怠职，降任翰林院侍书。后改任国子博士。文治大兴，唯独吴沉说兵不可废，因言《武经七书》多依托之言，惟《司马法》与孙吴可信。昔者齐威王使其大夫追论古《司马兵法》，附以田穰苴之说。今所传者，非齐之全书矣，宜孙吴之盛行也。圣人之兵，昭文德而威不轨者也。所以生人也，非杀人也，御乱也，非为乱也，尚义也，非尚诈也。孙子曰：“兵，诡道也”。吾恐非圣人意也，间尝以易、诗、书、礼、论、孟诸经词义有涉于戎事者，辑而类之，定为五篇：一曰兵象，二曰兵用，三曰兵礼，四曰兵诗，五曰兵训，汇总成书为《六经师律》。
洪武十九年（1386）七月丁丑，以年老生病，请求致仕，得到允许，不久去世。
吴沉曾著辩，言“孔子封王为非礼”。后来，布政使夏寅、国子祭酒丘浚皆沿用他的说法。至嘉靖九年（1530），更定祀典，改称“至圣先师”，实自吴沉发起。
父：吴师道
黄佐：沉富蓄远览，志负经济，三进三黜，而无喜愠，人以此多之。