姊小路公知出生于天保10年12月25日（1840年1月9日）。1849年叙位从五位下。

安政5年（1858年），姊小路公知反对日美修好通商条约，作为廷臣八十八卿中的领导者而在朝廷中活动。文久2年（1862年）9月，晋升为正四位下右近卫权少将，并且成为督促幕府攘夷的副使，和正使三条实美一起前往江户，和胜海舟一起视察江户湾岸。

之后姊小路公知成为国事参政，与三条实美一起成为攘夷派先锋。

文久3年5月20日（1863年7月5日）半夜，姊小路公知在参加了御所会议后的归侧途中，被暗杀于朔平门外。当晚他带着二名家臣和一名仆童出门，遭到三名刺客的袭击。替公知拿着太刀的家臣吓破了胆，竟然带着公知的佩刀逃跑了。公知赤手空拳，只有一柄折扇，但他顽强抵挡，尽管头部和胸部受了重伤，还是夺过了一名刺客手中的刀。刺客们见状心生畏惧而遁去。回家后第二天凌晨，公知也终因伤重身亡。