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孙继鲁生于弘治十一年七月初一（1498年7月19日），刚成年时，就通晓经史典籍。
正德十四年（1519年），孙继鲁参加云南乡试，考中举人。
嘉靖二年（1523年），孙继鲁考中进士，出任湖广澧州知州，他性格耿直，以清廉著称。不久因事获罪，降任国子监助教，后历任户部员外郎、郎中，监管通州粮运，声誉卓著。
嘉靖十四年（1535年），孙继鲁升为卫辉知府，在任期间，孙继鲁一心以公正廉洁、仁爱宽厚为当务之急。有一年蝗灾频发，又遇大旱，孙继鲁诚心向天祈祷，大雨随即而至，蝗灾消除，百姓都把他当做神。
嘉靖十六年（1537年），孙继鲁改任淮安知府，离开卫辉之际，当地百姓为他立祠立碑，歌颂他的政绩。孙继鲁担任淮安知府期间，也曾遭遇旱灾，孙继鲁祈祷，又立即应验。民间每天早上焚香祈祷他，士人称他为老师，百姓称他为父亲。他积极开垦田地，劝勉农民耕作，兴办教育。不久，宦官奉命在江南织造，路过淮安，大施淫威，孙继鲁坚决阻止。于是，织造中官便诬告孙继鲁对朝廷有所阙漏（即没有完成朝廷的贡品任务），孙继鲁因此被逮捕入狱。在押运过程中，孙继鲁的行囊中没有任何积蓄，淮安的百姓们集资帮助他，百姓们哭泣呼号，靠内阁首辅夏言的力量才获解救，但孙继鲁并未道谢，夏言因此不高兴，以致后来夏言不再解救孙继鲁。
嘉靖十九年（1540年），孙继鲁调任贵州黎平知府。黎平是苗族地区，孙继鲁宣扬恩德，不鄙视他们，苗族人也心悦诚服。靖州参将感叹说：“当时选拔边将，奖赏鼓励他们守卫边疆，不如选拔一个廉洁的官吏就足够了。”恰逢大灾，孙继鲁在考场外负责监考工作，同时还秘密地扶持和帮助了一些考生，这使得孙继鲁的文学才名更加显赫，广为传颂。
嘉靖十九年（1540年）十二月，孙继鲁升任湖广提学副使。楚地地广人多，督学的官员都怕其艰难，但孙继鲁才半年时间，就普遍巡视了各地，士人们都以孙继鲁为师为幸。后来，孙继鲁升任山西左参政，分守蓟南，期间他多次弹劾藩王，使强藩收敛。
嘉靖二十三年（1544年）十二月，孙继鲁升任山西按察使。当时士民们围绕在他的马前，依依不舍，而宗室藩王百余人以他执法严格而怀恨在心，想要挟制他，于是率领一百多人骑马前来打开他的行李检查，发现他除了破旧的衣服外没有别的东西，众人惊讶地说：“自我们高祖皇帝登基以来，到现在一百七十多年，很少见到这样的官员。”于是藩王只好载酒向他道歉。到山西后，孙继鲁执法更加坚定，凡是王府的凶暴之徒不安定，都依法处置，毫不姑息。当时都察院的人交相举荐他，甚至说百姓有“孙青天”的歌谣，都希望他久任，而只怕他离去。即使是宗室藩王也请求增加他的俸禄，提升他的官职，让他继续担任原职。
嘉靖二十四年（1545年）十一月，孙继鲁升任陕西右布政使。
嘉靖二十六年（1547年）正月，孙继鲁被提拔为右副都御史，代替杨守谦巡抚山西。孙继鲁性格耿介，所到之处以清廉著称，但性格刚直，好意气用事。总督都御史翁万达建议撤除山西内部边境的军队，集中力量防守大同的外边，明世宗回复表示同意。孙继鲁上奏章反对，说：“紫荆、居庸、山海等关，东边靠近渤海；雁门、宁武、偏头等关，西边据守着黄河。这些都是上天设置的重重险阻，用来保卫国家，怎么可以把军队聚集在旷野，打开重重门户来招引敌人呢？紫荆等关拱卫京师，与雁门等关屏蔽山西全境，是一样的。现在议政的人不撤除紫荆关的军队来并守宣府，怎么可以单独撤除雁门关的军队来并守大同呢？况且从偏头、宁武、雁门往东到平型关是山西的长边，从右卫双沟墩到东阳河、镇口台是大同的长边，从丫角山到双沟一百四十里是大同的紧要边关，从丫角山到老牛湾一百四十里是山西的紧要边关。论长边则大同更急迫，山西稍微缓和，论紧要边关则都最为急迫。这些地方都紧挨着河套地区，就像是门户一样。山西守左边，大同守右边。山西全力防守左边尚且不能支撑，又怎么能分兵去防守大同的右边呢？近年来敌人不敢侵犯山西内部郡县，是因为三关防备严密。如果让三关的将士远离城堡去防守，想要他们不侵犯就难了。如果全军在外，强敌内侵，那么紫荆、倒马等关不就白白防守了吗！”
翁万达听了这话不高兴，上疏说：“增兵摆边，是从近年开始的，与按名额设置的守边军队不同。孙继鲁却用危言耸听，还给我写信，说往年建云中议，宰相们几乎不免于罪；近年撤各路兵，督抚也已获罪。他这样诋毁排斥我。现在防秋已近，请求另外调任孙继鲁，否则就早点罢免我，不要耽误了边事。”兵部支持孙继鲁的意见。明世宗没有听从，交付廷臣讨论。廷臣请求按照翁万达的意见办。明世宗正倚重翁万达，对孙继鲁发私信、引用往事议论君主很生气。而夏言也厌恶孙继鲁，不为他开脱，于是孙继鲁被逮捕入狱。
先前，陕西御史杨爵因直言政事在狱中，没有书写工具，便用破碗在墙壁上写字，与孙继鲁唱和百余首诗，命名为《破碗集》。其中有诗句写道：“为国为民意已深，谏章一上泪沾襟。男儿至死心无愧，留取芳名播古今”等。杨爵为孙继鲁开脱，甚至劝他努力加餐，担负起国家重任。以此作为长远的期望，而了解孙继鲁的人都一致为他辩白。山西有宗室藩王上疏为他救辩申冤，就是先前企图挟制他的人。孙继鲁在狱中正读《易经》，把进退存亡交付给《易经》一书，而执政者仍不放过他。明世宗本打算赦免孙继鲁，但天意难测，瘟疫突然爆发，导致孙继鲁在颈部生了毒疮。
嘉靖二十六年九月十六日（1547年9月29日），孙继鲁去世于狱中，享年五十岁。孙继鲁担任巡抚仅仅四个月。山西人习惯了他先前的政令，希望他能有所作为，没想到他竟因无罪而死，都为他感到痛惜。
隆庆元年（1567年），言官上奏说：“原任山西巡抚副都御史孙继鲁，特因死非其罪，深感可悯，请求赐予褒奖和记录。”明穆宗下诏说：“可以。”于是追赠孙继鲁为兵部左侍郎，谥号“清愍”，荫庇一子为官，赐予银三百两，修缮他的祠堂坟墓，以文祭之。祭文大略说：“你刻意操持，有不染尘埃的节操；你矢志不渝，有坚韧不屈的忠诚。贤名每每在任职之处彰显，清誉总为舆论所归。只因筹边之策，耻于苟同；才招来文字狱的罪名，陷入重罚。现嘉奖你平素的品行，特赐给你新的恩荣。”
孙继鲁的历史功绩主要可以概括为以下几个方面：
明穆宗朱载坖：尔刻意操持，有皎然不污之节。矢心树立，有毅然不屈之贞。贤声每着于立官，清望归于舆论，特以筹边之议，耻于苟同，乃来文致之词，陷于重谴，式嘉素履，特介新恩。（《前副都御史孙凊愍公继鲁墓志铭》引）
吴承恩：今观公之于民，可谓尽心尔矣，而民亦以心应之。是故斯民也，匿情于室，而写怀于公府；斯民也，谇语于箕帚，而奔趋于赴召；斯民也，尺一之纸，莫之能夺，而从公若流；斯民也，命视一钱，而解衣以谋尸祝；斯民也，一频一笑不舍也，而挽车号泣，椎心而吁天，是其有所矫假驱迫为哉？故去而思，思而不见则悲，悲则谣，皆天出也……公今既去淮矣，夫朝解郡符，夕是山阳过宾耳，人情多笃新怠旧，而况违隔二年，遥遥五千里外，而民之歌之，犹邠人之思古公也，则其所以感公之遗者，亦岂有量乎？（《射阳先生存稿》）
徐栻：呜呼，公之清声直节，至是在天下万世矣。（《前副都御史孙凊愍公继鲁墓志铭》）
谢肇淛：慷慨有大节，秉正嫉邪，不阿权贵。（《滇略》）
何玉棻等：性耿介，知澧州，以清洁闻。（《直隶澧州志》）
张廷玉等：世宗威柄自操，用重典以绳臣下，而弄权者借以行其私。于是赐阘冗废职之徒事败伏辜，而出力任事之臣亦中危法受戮，边臣不得自展布，而武备綍矣。陈九畴、翟鹏、孙继鲁、曾铣皆可用之才，或谪或死，不以其罪。（《明史》）
孙继鲁年幼时曾患病，梦中梦见关羽传授给他《左氏春秋》，醒来后疾病就痊愈了，从此他阅读《左氏春秋》时，能够流畅背诵。
孙继鲁担任贵州黎平知府时，有一个女人杀害了自己的丈夫，然后放火烧掉了房子，假造现场，其丈夫被火烧死了。婆家人告到黎平府衙，那女人拒不承认谋杀，一时间无从定案。为了辨明真伪，孙继鲁命令衙役捕来两只小猪，杀死其中的一只，然后放在柴堆上一起焚烧。等活猪烧死之后，查看两只小猪的口腔，只见死猪口中很干净，而活着被烧死的小猪的嘴巴中则吸进了许多烟灰。再检查其丈夫的尸体，口中却没有一丝灰尘。于是，孙继鲁断定，是女人先致死了自己的丈夫，而后放在家中焚烧。经审讯女人，在确凿的证据面前，女人只好供认了自己的罪行。
孙继鲁学博才高，一生著述甚丰，有诗集《破碗集》和《松山文集》，由于历经兵燹，均已散佚。现存孙继鲁著文集《昆明孙清愍公集》，不分卷，全一册。该书是清末民初《云南丛书（初编）·集部·明滇南五名臣遗集》之一，卷首有《孙清愍传》，对孙继鲁的政治生活有较为中肯的述评。虽谓之为文集，但所选作者文章并不多，只有一篇《习杜祠堂记》和一首《温泉偶浴》。文中有其六世孙孙鹏小注，称“学博才高，作为诗古文词，雄古遒劲，迥绝径蹊”。收入《回族典藏全书》第164册为清木刻本。《滇中琐记》评论说：“观其诗与文，大都雄古遒劲，适肖其为人。”
民国十三年（1924年），为缅怀孙继鲁，云南省沾益县官绅士庶于劝学所（今西平小学）立碑纪念。昆明名士陈荣昌为碑碣题字：“明兵部侍郎右副都御使山西巡抚清愍公之故里”。