圣克鲁斯被阿根廷爱国军俘获后，先是被关押在阿根廷的图库曼，而后他被转移至布宜诺斯艾利斯附近的拉斯布拉卡斯，不久，圣克鲁斯设法逃脱，他在布宜诺斯艾利斯港口时趁机逃到一艘英国船上，前往葡属巴西首府里约热内卢，几经辗转抵达秘鲁总督辖区首府利马，抵达利马后，圣克鲁斯重新加入西班牙保皇派军队，担任驻扎乔里约斯的保皇派军队的指挥官，1820年12月6日，圣克鲁斯跟随保皇派军人迭戈·奥莱理参加塞罗德帕斯科战役，在这场战役中，奥莱理的保皇派军队被胡安·安东尼奥·阿尔瓦雷斯·德·阿雷纳莱领导的爱国军击败，圣克鲁斯也被阿尔瓦雷斯的军队俘获，这是圣克鲁斯第二次被爱国军俘获。

圣克鲁斯第二次被俘后不久，便被爱国军押送至瓦乌拉，爱国军将他带到何塞·弗朗西斯科·德·圣马丁·马托拉斯面前，在囚禁期间，圣克鲁斯对他在阿根廷的经历以及对于西班牙皇室摇摆不定的政策感到绝望，1821年1月8日，在圣马丁将军的感召下，圣克鲁斯决定投身于拉丁美洲独立运动，正式加入何塞·德·圣马丁领导的爱国军。

圣克鲁斯加入爱国军后，跟随圣马丁参加了解放秘鲁的战斗，解放秘鲁的战斗结束后，圣克鲁斯被授予上校军衔，由于圣克鲁斯在秘鲁战役中表现出色，圣马丁派遣他前往皮乌拉，组织训练两个加强营，以支援厄瓜多尔爱国者的独立运动。

此时在南美洲北部，爱国军领袖西蒙·玻利瓦尔已经建立了大哥伦比亚共和国，新格拉纳达和委内瑞拉已经获得解放，在厄瓜多尔一带，玻利瓦尔的爱国军与西班牙保皇派军队交战正酣，玻利瓦尔的部将安东尼奥·何塞·苏克雷领导爱国军与厄瓜多尔境内的西班牙保皇派军队展开激烈交战，这时身在秘鲁的圣马丁决定派遣部将圣克鲁斯率领军队前往厄瓜多尔支援苏克雷领导的爱国军。

圣克鲁斯率领1000多名爱国军士兵抵达厄瓜多尔后，与安东尼奥·何塞·苏克雷领导的爱国军结成了紧密的同盟，1822年5月24日，圣克鲁斯率领着一千多名爱国军士兵联合苏克雷率领的两千名大哥伦比亚爱国军士兵共同发动了皮钦查战役，进攻西班牙殖民军，此次战役以爱国军的胜利而告终，厄瓜多尔的基多城获得解放，由于圣克鲁斯为皮钦查战役的胜利做出了重要贡献，秘鲁国会在10月22日授予他准将军衔。

皮钦查战役后，圣克鲁斯继续为南美洲的独立而奋斗，1823年，圣克鲁斯和苏克雷的同盟军抵达秘鲁北部地区，圣克鲁斯告诉北部起义军的领袖爱国者军队即将攻占上秘鲁（玻利维亚）的消息，之后他迅速率爱国军抵达拉巴斯城，8月，圣克鲁斯的爱国军占领了拉巴斯城，8月25日，圣克鲁斯领导爱国军与西班牙保皇派军队在普诺一带展开激烈交火，塞皮塔战役爆发，在此次战役中，圣克鲁斯的爱国军将前来支援上秘鲁西班牙守军的西班牙皇室军队击溃，这是他参加众多的战役中最为显赫的一次战役，紧接着圣克鲁斯又将奥鲁罗城一举拿下。然而，此时下秘鲁（秘鲁）一带战事吃紧，下秘鲁的爱国军遭遇接连失败，这迫使圣克鲁斯停止对上秘鲁一带其他城市发动进攻，9月，他被迫撤离拉巴斯，返回秘鲁。

1823年9月1日，西蒙·玻利瓦尔率军抵达利马后，秘鲁的战争形势逐渐向有利于爱国军的方向发展，1824年2月10日，玻利瓦尔出任秘鲁总统后，圣克鲁斯正式加入玻利瓦尔领导的爱国军，成为西蒙·玻利瓦尔的得力助手，8月6日，他参加了由玻利瓦尔领导的胡宁战役，此次战役使西班牙保皇派军队溃不成军，圣克鲁斯因立有战功，被授予少将军衔，之后他出任阿亚库乔省行政长官，负责招募士兵加入爱国军，为日后阿亚库乔战役爱国军的胜利奠定了基础，12月9日，苏克雷领导的爱国军在阿亚库乔草原一带击败西班牙保皇派军队，战役以爱国军的胜利而告终，标志着西班牙殖民统治的最终垮台。阿亚库乔战役结束后，圣克鲁斯跟随苏克雷参加了解放上秘鲁的军事行动，1825年4月，圣克鲁斯被玻利瓦尔授予“塞皮塔大元帅”称号。

秘鲁总统

圣克鲁斯深受秘鲁库斯科上层社会的影响，长期接触秘鲁的政治和军事发展，他开始密切关注秘鲁事务并对秘鲁政治产生兴趣。

1825年8月玻利维亚共和国成立后，圣克鲁斯被拉巴斯当地选民推选为国民议会代表，但他谢绝了此项殊荣，只担任丘基萨卡的高级行政长官，期间他曾表示支持玻利瓦尔和苏克雷担任玻利维亚共和国的国家元首，安东尼奥·何塞·苏克雷出任玻利维亚总统后，任命圣克鲁斯为拉巴斯省行政长官，与此同时，玻利瓦尔统治下的秘鲁爆发了伊基查起义，圣克鲁斯在任拉巴斯省行政长官期间曾前往阿亚库乔，他代表秘鲁政府与伊基查起义军领袖谈判，最终双方达成协议，圣克鲁斯承诺赦免起义者。

1826年6月，玻利瓦尔将圣克鲁斯召唤至利马，让他代行秘鲁总统职权，自己则前往巴拿马城参加巴拿马会议，9月4日，玻利瓦尔正式任命圣克鲁斯为秘鲁共和国国务会议主席，代行总统职权，随后玻利瓦尔离开秘鲁，返回大哥伦比亚，处理大哥伦比亚共和国的内部矛盾，1827年1月28日，圣克鲁斯宣布正式出任秘鲁总统。

圣克鲁斯在玻利瓦尔离开后，废除他制定的“终身宪法”，召集新的制宪会议，1827年6月，圣克鲁斯参加竞选秘鲁总统，但他最终负于何塞·德·拉马尔将军，圣克鲁斯执前后政仅1年。随后，圣克鲁斯被任命为秘鲁驻智利圣地亚哥的全权公使。

当选玻利维亚总统

1828年4月，秘鲁军队入侵玻利维亚，安东尼奥·何塞·苏克雷将军为了使秘鲁撤军，于当年8月正式辞去了玻利维亚总统职务，苏克雷和玻利维亚议会都支持圣克鲁斯担任玻利维亚总统，1829年1月，圣克鲁斯被玻利维亚议会选举为总统，随后，身在智利的圣克鲁斯返回玻利维亚拉巴斯，并在1829年5月24日正式宣布就职玻利维亚总统。

政治改革

圣克鲁斯和苏克雷同为独立战争著名英雄，但在玻利维亚独立的问题上两人分歧很大，圣克鲁斯是一个坚定的合并派，反对玻利维亚自身独立。圣克鲁斯就职后，改组政府，健全法制，组建军队和国家警卫队，在当时的沿海地区建立玻利维亚的海岸省，1831年9月增设塔里哈省，1831年召开第二届制宪会议，主持修改宪法，使宪法带有更多的自由色彩，新宪法保持了政府的共和体制，取消了总统职务终身制，规定总统任期为4年，可以连选连任；在得到国务会议和最高法院的同意之下，有权解散议会，取消了原宪法规定设立的第四权力机构“选举院”，将三院制议会改为两院制议会，修改了副总统选举法，副总统由国会选举产生改为由教区选举委员会选出，任期4年，没有连选限制，同时，圣克鲁斯参照《拿破仑法典》制定了民事和商业法规，使地方行政管理更系统化，政府重新确立了农村人口普查制度，实施完整的新闻审查制度，圣克鲁斯采取宽容的态度对待政治上的反对者并尽量减少流血屠杀，这种政治改革使他受到了社会各精英阶层的广泛拥护。

经济改革

圣克鲁斯是一个坚定的重商主义者，他上台后整顿财政税收制度，实行保护民族经济的政策，圣克鲁斯制度重要的保护性关税，禁止通过科维哈港口进行进口贸易，鼓励出口，对出口货物采取低税收和补贴等刺激性政策，在科维哈和波托西之间开通了一条货物通道，大幅度减少矿业税收，废除矿业税，其他税收被减少到了5%。1830年传统的黄金税被废除，黄金产量得以大幅度增长，同年发行新的流通银币。同时，圣克鲁斯注重教育的发展，积极发展科学文化事业，创办了拉巴斯大学和圣西蒙大学，力图使国家强盛起来。圣克鲁斯的改革使国家逐渐恢复了秩序，经济有了一定程度的发展，但国家并没有实现繁荣，同样圣克鲁斯为了军事开支也关闭了不少学校。

秘鲁—玻利维亚邦联

圣克鲁斯虽然是玻利维亚的重要人物，但他关注的却不仅仅是玻利维亚一个国家，从他在秘鲁库斯科的政治生活到他担任秘鲁总统期间，便与秘鲁的发展紧密联系在了一起，他无论在秘鲁南方和利马的政治运动中还是在波托西或丘基萨卡的密谋行动中都一样尽心尽力。圣克鲁斯在玻利维亚执政期间，从未放弃自己在秘鲁的野心，未忘同秘鲁合并的目标，希望恢复古代印加帝国的疆域。而且随着秘鲁的政局愈发混乱，圣克鲁斯对秘鲁人的吸引力也越来越大。

1835年，秘鲁发生内乱，阿古斯丁·加马拉、费利佩·圣地亚哥·萨拉韦里和路易斯·何塞·德·奥韦戈索三人之间展开了激烈的权力之争。乘此机会，圣克鲁斯应奥韦戈索之邀进军秘鲁， 1835年8月，圣克鲁斯在亚纳科查打败了加马拉的军队，迫使加马拉逃离秘鲁，次年2月在索卡巴亚击败萨拉韦里的军队，将萨拉韦里抓获，并于2月18日将萨拉韦里处决，至此，圣克鲁斯完成了对秘鲁的征服。

圣克鲁斯完成对秘鲁的征服后，决定把秘鲁重新组建成两个自治的国家，即南秘鲁和北秘鲁。1836年10月28日，圣克鲁斯将南北秘鲁两国和玻利维亚正式组建为秘鲁-玻利维亚邦联，任命路易斯·何塞·德·奥韦戈索为北秘鲁总统，拉蒙·埃雷拉为南秘鲁总统，何塞·米格尔·德·贝拉斯科为玻利维亚总统，圣克鲁斯自任“秘鲁-玻利维亚邦联护国主”，掌握最高权力。1837年5月1日，三国代表在塔克纳签订公约，正式成立邦联。

圣克鲁斯执政期间，制定了民事和商业法典，开始统计国家数据，包括经济普查和人口普查，鼓励生产小麦和甘蔗，促进羊毛和棉花的出口，加大对矿产资源的开采力度，宣布阿里卡为自由港，重新组建海关，实行保护关税，重组政府机构，设立内政部、外交部和战争部，为政府机构提供资金，改善教育设施和军队装备。

战败流亡

秘鲁-玻利维亚邦联的建立引起邻国智利和阿根廷的恐惧，智利当时与秘鲁为争夺欧洲市场展开了激烈的竞争，他们不能接受圣克鲁斯领导下复苏的秘鲁，于是对秘鲁-玻利维亚邦联的反叛者给予支持，不仅提供物质上的援助，还将其送回国内。1836年12月，智利对秘鲁-玻利维亚邦联宣战，智利政府派曼努埃尔·布尔内斯·普列托将军出征秘鲁，1837年5月，阿根廷也对邦联宣战，阿根廷和智利两国军队从陆路和海陆同时向邦联发起攻势，圣克鲁斯对两国军队的入侵采取坚决抵抗的立场，虽然邦联军队早期取得了部分战役的胜利，但连续的作战削弱了邦联政府。

1838年，智利政府派曼努埃尔·布尔内斯·普列托将军再次出征，布尔内斯发动了连续作战。1839年1月20日，圣克鲁斯率领的6000人的邦联军队在安卡什省的云加伊村被布尔内斯带领的5000多人的军队包围，云加伊战役爆发，经过5小时的激战，圣克鲁斯的邦联军队大败，伤亡3000多人，而布尔内斯的军队只伤亡600余人，云加伊战役失败后，圣克鲁斯在战役失败后第四天抵达利马，他伤心的告诉他的朋友自己不幸的遭遇，但圣克鲁斯并不打算放弃，他准备经秘鲁的阿雷基帕返回玻利维亚，重新开始征服战争，然而，他在阿雷基帕了解到，玻利维亚总统何塞·米格尔·德·贝拉斯科已经宣布反对圣克鲁斯，圣克鲁斯感到前所未有的绝望，2月20日，战败的圣克鲁斯被迫引咎辞职，宣布放弃护国主称号，之后他乘坐一艘英国护卫舰，逃往厄瓜多尔。

圣克鲁斯流亡厄瓜多尔后，先是在瓜亚基尔居住，后前往基多定居，他在厄瓜多尔定居期间一直渴望重新得到自己已经失去的权力，1841年，圣克鲁斯试图返回玻利维亚国内复辟，但以失败告终，1843年，圣克鲁斯第二次试图返回玻利维亚，恢复自己的统治，11月2日，他乘船抵达当时属于秘鲁管辖的卡马罗内斯，试图通过陆路返回玻利维亚，然而圣克鲁斯刚刚下船便遭到了逮捕，他在被捕后不久，便被秘鲁政府移交给智利政府，而后智利政府将圣克鲁斯关押在奇廉达两年之久，期间对他进行囚禁和监视，并限制他的人身自由。

智利政府囚禁圣克鲁斯的行为遭到厄瓜多尔、英国和法国三国的抗议，1845年12月17日，智利、秘鲁、玻利维亚三国签署协定，根据协定，圣克鲁斯被允许前往欧洲，1846年初，圣克鲁斯被智利释放，随后他前往了法国，1848年~1855年，圣克鲁斯担任玻利维亚曼努埃尔·伊西多罗·贝尔苏政府驻英国、法国、西班牙和比利时等欧洲国家全权公使。

1855年，圣克鲁斯返回玻利维亚，参加当年举行的总统竞选，但他败给了官方候选人豪尔赫·科尔多瓦将军，之后圣克鲁斯前往阿根廷的萨尔塔省和恩特雷里奥斯省等地定居，在阿根廷定居期间，圣克鲁斯与阿根廷总统胡斯托·何塞·德·乌尔基萨有所交往，他的女儿嫁给了乌尔基萨的儿子，过了一段时间后，圣克鲁斯再次前往法国，在法国的凡尔赛定居，1865年9月25日圣克鲁斯在法国圣纳泽尔逝世，享年72岁。

圣克鲁斯1829年1月结婚，他的妻子是玛丽亚·弗朗西丝卡·卡恩德斯·德·卡马拉（1812~1901），两人共有9个子女，分别是:西蒙·安德烈斯·拉斐尔·圣克鲁斯（儿子，1831年~1911年）、佩德罗·奥克特维奥·圣克鲁斯（儿子，1833年出生，早亡）、玛丽亚·特立尼达·恩里奎塔·圣克鲁斯（女儿，1834年出生）、埃琳娜·玛莎妮娅·圣克鲁斯（女儿，1837年出生）、安德烈斯·奥克塔维奥·圣克鲁斯（儿子，1841年~1914年）、玛丽亚·梅赛德斯·克莱门蒂娜·圣克鲁斯（女儿，1845~1892年）、玛丽亚·维多利亚·圣克鲁斯（女儿，1846年~1932年）、曼努埃尔·亚历杭德罗·奥斯卡·圣克鲁斯（1846年~1933年）和安德烈斯·多明各·圣克鲁斯（1854年~1887年）。

圣克鲁斯在玻利维亚被广泛的纪念，玻利维亚第二大城市以圣克鲁斯命名，玻利维亚面积最大的省也以圣克鲁斯来命名，圣克鲁斯市是圣克鲁斯省的首府。玻利维亚有以安德烈斯·圣克鲁斯命名的军事学校——安德烈斯·德·圣克鲁斯参谋部指挥学院，还有两个以圣克鲁斯命名的图书馆，分别是“圣克鲁斯私立大学图书馆”和“安德烈斯·圣克鲁斯元帅市政图书馆”。玻利维亚国内多个城市有圣克鲁斯的纪念碑和雕像。1965年，也就是圣克鲁斯逝世100年后，圣克鲁斯的遗体从法国运回玻利维亚，安葬在拉巴斯市圣母天主教堂，1984年，玻利维亚发行的10000面额的玻利维亚诺上印有圣克鲁斯肖像。

圣克鲁斯的政权政体同安东尼奥·何塞·苏克雷时期的政权政体一样，都是伟大的解放运动革命思想的杰出代表，他们二人在政治行为中都显示出了可贵的人性和宽容，这与玻利维亚日后的执政者形成了鲜明的对比。

圣克鲁斯是玻利维亚历史上执政时间最长的人之一，也是玻利维亚历史上最有能力的执政者之一，他最主要的功绩在于他为玻利维亚建立了一个稳定的政治、经济、社会秩序。在经历了20多年不间断的侵略和战争后，是圣克鲁斯确保了玻利维亚将近10年的和平与稳定。而圣克鲁斯的下台，标志着玻利维亚在拉丁美洲南部强国地位的结束，同时也标志着玻利维亚历史上一个最辉煌的时代的结束。