1818年，他辞去军职向詹姆斯·特林布尔（James Trimble）法官学习法律，休斯顿认真地学完了《美国宪法》和布拉克斯东的法律著作，学习期间，休斯顿对美国宪法和联邦有了深入的认识，成了联邦和《美国宪法》的坚决捍卫者。特林布尔很满意，只6个月，他就认为休斯顿已经够律师资格，这样，休斯顿就成了律师。在某一意义上来说，休斯顿是很善于处理人际关系的，他在印第安人部落中就能与他们打成一片，在纳什维尔地区的公诉律师任上大得人心，1823年当他30岁时，被选为田州联邦众议员，从此步入政坛。在出任众议员期间，休斯顿曾面见前总统和独立宣言的作者托马斯·杰弗逊，尽管杰弗逊当时对已经不能休斯顿给予任何帮助了，但这不失为一种荣耀。1827年，连任了两届众议员的休斯顿回到了田州竞选州长。同年十月，休斯顿顺利当选。自从休斯顿当上联邦众议员之后，他的主要精力就是帮助安德鲁·杰克逊竞选总统。但没多久，因爱情问题，休斯顿突然改变了他的政治走向。把周围的人都弄得丈二和尚摸不到头脑。

原来他在约翰·艾伦上校家认识了艾伦的女儿，18岁少女埃莉萨·艾伦。并爱上了埃莉萨。据传说，埃莉萨本来有一见钟情的男友，他并不想摈弃旧人。但他的父母希望埃莉萨嫁给休斯顿。埃莉萨屈从父母之命，同意了这起婚事。但在结婚的第二天，埃莉萨就逃回了家，据说休斯顿侮辱了她的人格。休斯顿接着赶到岳父家，求埃莉萨原谅，一同回家，但为埃莉萨所拒绝。关于这件事，新闻界传说纷纭，休斯顿一直在说，埃莉萨是贞洁的女子，对她的诽谤绝不可信。但他本人却为此受到很大的打击，天天喝酒，喝的酩酊大醉。1829年4月16日休斯顿写信辞去了州长的职务，随后踏上坎伯兰河岸的一条汽船，顺流而下。正如他当初上学时逃学一样，7月份他回到了切罗基的部落并认识了一位后来成为他妻子的印第安女子蒂纳·罗杰斯。10月时他获得了印第安人的承认，成为了他们的一员。12月中旬他作为切罗基人的代表前往华盛顿谈论贸易事项。之后又游览了美国东部多个地区，还在1830年1月遇见了安德鲁·杰克逊，31年8月母亲去世后休斯顿再度回到了家乡，后来在一条汽船上休斯顿还遇见了法国作家亚历西斯·德·托克维尔。直到1832年，休斯顿才作为印地安人的法律顾问来到首都华盛顿。在华盛顿，他遇到了在报上诽谤他的一位众议员。休斯顿提起手仗就打，对手回身对他开了一枪，休斯顿又抡起手仗把对方打伤。于是对手在众议院对休斯顿提出控诉，由于对方无法拿出证据，众议院只判处休斯顿藐视众议院，当场释放。在整个过程中，杰克逊始终支持休斯顿，并给了他五百元置衣费，因为休斯顿是穿着印地安人服装来华盛顿的。休斯顿最终听从了华盛顿朋友们的劝告，决定去德克萨斯去闯一闯。

1832年冬天，休斯顿来到了德克萨斯，他花了375美元购进了4428英亩土地，接着陆续购置了上万顷土地，成了德克萨斯地主。当时的德克萨斯不是一个独立州，而是墨西哥的一个联合州。为了使德克萨斯成为墨西哥的一个独立州，斯蒂芬·奥斯丁来到了墨西哥首都墨西哥城请愿。墨西哥当局竟然把奥斯丁关押了起来。于是，在1835年3月，德克萨斯的官员们一起在联合州首府批评墨西哥首脑圣安纳和他的税收政策。圣安纳闻讯后，派军队驱散了德克萨斯的官员会议。联合州州长维阿斯下令撤回到圣安东尼奥，并派军队驻防阿拉莫城堡。圣安纳（安东尼奥·洛佩斯·德·桑塔·安纳）派军队逮捕了州长维阿斯，并把他押回了墨西哥城。于是，德克萨斯各地纷纷成立保安委员会，军事冲突迫在眉睫。休斯顿当选为家乡南柯道奇的保安委员会主席，但他无一兵一卒。于是，他变卖了4000英亩土地，用所得的2500元装备了一支军队。他还从新奥尔良定制了一套将军制服。同时又去邻州路易斯安纳招兵买马，宣言中说：“在德克萨斯，为保卫权利而作战已经不可避免，如果来自美国的志愿兵愿意与德克萨斯的兄弟一起战斗，他们将会获得丰厚的土地作为报酬。请参军的人每人自带一支来复枪和一百发子弹，并速速前来，的口号是：不自由，毋宁死。”

休斯顿在德克萨斯境内也发出一份告人民书，墨西哥的内部革命的后果已产生一名独裁者，德克萨斯为保卫其人们的生命财产，不得不起来从事保卫性战斗。

这时，奥斯丁已被墨西哥放回。墨西哥当局认为奥斯丁是温和派可以缓和当时的局势。但奥斯丁在墨西哥城的经历让他彻底改变了他对墨西哥的态度，成了一个坚决的主战派。奥斯丁被任命为德克萨斯保安委员会主席，在一八三五年十月的全德克萨斯大会上，奥斯丁主张德克萨斯必须完全独立。同月，德克萨斯临时政府成立，亨利·史密斯为德克萨斯总督，奥斯丁为德克萨斯总司令，休斯顿为东德克萨斯总司令。稍后，奥斯丁因不谙军事，请辞总司令并被派往华盛顿求援。十一月初，休斯顿被任命为德克萨斯总司令。牛仔出身的休斯顿在打仗这件事上异常冷静，他知道面临的是以寡敌众的局面。因此，决不可以乘匹夫之勇，必须等待时机以智取胜。但休斯顿的部下认为他胆小无能。同年十二月，竟然有三百名士兵在本米伦的带领下冒然进攻阿拉莫城堡，侥幸获胜，一千多守军投降。阿拉莫城堡易手，休斯顿意识到圣安纳一定会派兵报复，决定从阿拉莫城堡撤兵。奇袭的胜利，让德克萨斯军队忘乎所以，以至于没人听命于休斯顿。为此，休斯顿被迫回家休假。阿拉莫城堡留下了将近二百名士兵在屈维的率领下，负责保卫阿拉莫城堡。圣安纳率领六千士兵于一八三六年二月对阿拉莫城堡进行围攻。阿拉莫城堡的德克萨斯军队进行了顽强的抵抗，二月底，终因寡不敌众，阿拉莫城堡被攻陷。为了报仇，墨西哥军队杀死了阿拉莫城堡的所有美国人。这一屠杀大大地刺激了德克萨斯人和美国人。紧接着，在三月一日，德克萨斯议会在华盛顿（徳州地名）开会，宣布德克萨斯独立。休斯顿再任德克萨斯总司令，休斯顿手里终于有了一支一千四百人的队伍。休斯顿再次要求哥利亚的德克萨斯军队避免同墨西哥军队开战，哥利亚守军首领帆宁不听，三月底凡宁被迫投降。

当时的美国军队驻扎在美国与德克萨斯的边境，因美国总统有令，不得进入德克萨斯救出德克萨斯的美国人。四月，德克萨斯全国会议再次致书休斯顿，要求他即刻开战。但休斯顿头脑很冷静，他知道敌众寡，只能智取，不能硬来。在圣安纳孤军深入到圣哈奇托湾时，休斯顿直取圣哈奇托湾的战略要地林奇渡，在那里布下重兵，等待圣安纳的到来。休斯顿熟知墨西哥人有睡午觉的习惯，就在对方午睡时发起了攻击。对方仓促应战，战斗异常激烈，休斯顿身中三枪，一直坚持指挥，直到战斗结束。墨西哥军队大败，死伤一千多人，而德克萨斯方面仅三人受伤，二人死亡。圣安纳随败军逃亡，第二天被抓。

接着，发生了类似西安事变活捉蒋介石的争论。几乎所有的人都要求立即枪毙圣安纳，因为他杀的美国人太多了，特别是被害人的家属，非要报仇不可。但冷静的休斯顿知道圣安纳是个宝，是德克萨斯取得独立之宝，是决不能一杀了之的。多亏了休斯顿，圣安纳活了下来，。他被迫下令他的后援军队撤回墨西哥，并同意德克萨斯独立，但他要求暗中立约，不要公开，因为一公开他就回不去了，即使回去也不会再有权了，休斯顿并没立即放他回墨西哥，而让他成了人质。在圣哈奇托湾战场遗址上的碑刻上有所记载：“圣哈奇托湾战役是历史上以少胜多的著名战役，由于这一仗，休斯顿的地位乃得以奠定。从其结果上来说，这也是一场非常有效的战役。由于这次战役的胜利，德克萨斯得以独立，加入美国。因之而起的美国墨西哥战争导致了三分之一的美国现有领土易主，近一百万平方英里的领土因之改变了主权。这些领土使得美国的西北边界一直向西北延伸，直到太平洋和加拿大边境。

从圣安纳的队伍里，休斯顿搜出了价值一万二千美元的黄金。休斯顿把黄金平分给了所有的部下，自己分文不取。打完了这场德克萨斯独立的关键一仗，休斯顿因伤病，前往新奥尔良治疗。在上船时，因新任的陆军部长与休斯顿有矛盾，竟然不让他上船。休斯顿手下的士兵几乎哗变。休斯顿对他们劝道“一名士兵最重要的是要服从上级和国家法律，只有这样才能享有最高的公民权力。很遗憾有人对事件表示不满，如果这种不满是因而起，那就请大家行行好，不要再为此不满。”

1836年9月，休斯顿当选为得克萨斯共和国第一任总统，德克萨斯共和国法律规定总统不得连任。休斯顿又当选为第三任总统（1841-1844）。在休斯顿担任总统期间，他全力使德克萨斯能够加入联邦。他很清楚，墨西哥是一定要夺回德克萨斯的。但因为德克萨斯实行奴隶制，美国国会内的北方议员，为了平衡国会内的南北势力，强烈反对德克萨斯加入联邦。并且，还有一个非常好的理由：如德克萨斯加入联邦，势必引发美国同墨西哥之间的战争。尽管安德鲁·杰克逊一向支持德克萨斯加入联邦，但在其总统任期内，也不敢公开表示赞同。直到1845年2月，在詹姆斯·诺克斯·波尔克任总统时，德克萨斯才成为美国的一个州。

德克萨斯加入联邦之后，休斯顿担任了13年的联邦参议员。直到一八五六年，休斯顿退出联邦参议员竞选。在参议员任内，他曾指责南方屯积军火，并指出分裂联邦就是叛乱。一八五七年，休斯顿竞选徳州州长，未果。1859年，休斯顿当选为徳州州长。内战前，南方各州州长签署了一个分裂计划，惟独不给休斯顿。因为他们知道，休斯顿必然反对。休斯顿还曾为保持联邦作过呼吁：“所有分裂的言论都是叛乱性的，即便林肯当选总统也一样。联邦比林肯比总统要珍贵的多。要为宪法而战，要在联邦的大前提下作战，为保卫联邦而战。”

1861年，亚伯拉罕·林肯当选总统，南方各州纷纷脱离联邦，只有徳州迟迟不动。徳州议会要求宣布德州脱离联邦。休斯顿采取拖延政策，宣布要由全州公民投票来决定徳州的去留。最后的公投结果是多数人赞成脱离联邦。州长休斯顿在宣布公投结果时称德州将回到独立而不是加入南方各州的叛乱。此举使徳州议会大怒，给了休斯顿一个最后通牒，要他在两天内加入南方各州的叛乱，否则罢免。休斯顿凛然不屈，并对徳州议会的作法发出抗议。最后，徳州议会还是以多数罢免了休斯顿的徳州州长。于是德州成了叛乱州之一。当时一批拥戴休斯顿的人不服，要和州议会动武。休斯顿出来劝阻道“难道都疯了吗。难道不知道内战的结果会有多可怕吗。当指责他们的愚蠢和邪恶时，真想为一个即将入土的老人能多做几天州长而在徳州的土地上流德州人的血吗。不，决不。告诉他们，为他们的友谊和他们的忠诚而骄傲。但为了正义，请他们解除武装回家。”

那一年，休斯顿68岁。完成了休斯顿夫人玛格丽达的心愿解甲归田，从和休斯顿结婚的那一天起，玛格丽达就一直希望休斯顿远离政治解甲归田。这时侯，他们真的休息了。休斯顿于1863年7月26日病逝。他预言南方必败，但他没有能够活到预言成真的那一天。