1903年7月20日，教皇良十三世病逝；枢机团随即于7月底于西斯廷教堂举行秘密选举仪式；此前呼声最高的是前教廷国务卿马里亚诺·拉姆波拉枢机（Mariano Cardinal Rampolla del Tindaro）；他曾促进改善教廷与法国的关系。在前两轮投票中，他遥遥领先于其他候选者。

此时，通过非法渠道获得选举信息的奥匈帝国皇帝弗朗茨·约瑟夫一世处于反对法国的原因，公开表示反对拉姆波拉枢机当选，并行使了否决权；不久，法国政府也介入了选举，使选举变的困难重重。

尽管，教廷枢机团遂进行了强烈的抗议；但在此影响下，情况开始发生变化；1903年8月4日，至第五轮选举结束，萨尔托枢机当选为新任罗马教皇。

此时的萨尔托对于自10世纪以来，欧洲君主屡屡干涉教会事务，深感悲痛，并且拒绝接受伯多禄圣座，而且强烈要求清查和严惩选举会议中的泄密者。后在枢机团和马里亚诺·拉姆波拉枢机的极力劝说之下，勉强接受了教皇的职位。

1903年8月9日，萨尔托于罗马圣伯多禄大殿（圣彼得大教堂）冕为天主教第258任教皇，取名号“庇护十世”；以表示对于先教皇庇护九世传统主义和对于世俗坚强不屈性格的推崇。

1913年初，庇护十世被查出患有心脏病，此后一直情况不佳；1914年7月，第一次世界大战爆发；这对于此前斡旋于欧洲各国，呼吁和平和宽容的教皇以沉重的打击。

1914年8月15日圣母升天节，教皇的病情开始极具恶化，1914年8月20日，教皇病逝于梵蒂冈宗座宫，留下了“我生来是贫穷的，我的生命也是贫穷的，我也愿意死在贫穷中。”的遗嘱。

随后，庇护十世被安葬于伯多禄大殿（圣彼得大教堂）的地下室。

庇护十世时期，外交重点承袭良十三世时期得局面，即：对法国政教关系、与意大利王国关系。

法国政教分立运动

法国是欧洲大陆上最重要的天主教国家，长期被称为“教会最宠爱的女儿”。但自拿破仑时代以来，法国国内的政教关系长期紧张；1798年2月，法国革命军将教皇庇护六世由梵蒂冈劫持至法国；后又逼迫其支付巨额的赔款；1801年7月，拿破仑强迫教廷签署《和平协议》，将教会完全控制于国家之下；此后，法国历届政府的政策始终处于摇摆不定的状态；第三共和国建立初期，对天主教会采取了宽容政策；1879年1月，共和党人弗朗索瓦·保罗·儒勒·格雷维当选为法国总统，主张严厉清算教会；1880年颁布法令，限制天主教修会从事教育工作；1882年将国民义务教育中的宗教内容删除；1886年禁止各修会人士服务于公立学校。对此，教皇良十三世曾经在《挂虑》通谕中，希望法国天主教通过合法的手段维护教会的权利。

1896年的“德雷菲斯案”和1898年“法兰西运动事件”使得教会与政府的关系更加紧张；1901年7月，法国总理瓦尔德克·卢梭要求天主教各修会组织必须限期向政府登记注册；1902年8月，激进党人埃米尔·孔布总理强行关闭了大约三万所未向政府登记的教会学校，并禁止教会建立新的学校；1904年又全面禁止教会从事教育工作，并将一些教会教育产业进行了查封拍卖。

1904年3月18日，庇护十世发表了反对法国政府禁止天主教从事青少年教育的讲话，遭到了法国政府的强烈抗议；1904年4月初，法国总统埃米尔·卢贝访问罗马，会见了意大利国王；庇护十世随即拒绝会见埃米尔·卢贝；1904年4月28日，教廷致函法国外交部，抗议法国总统访问罗马，是对意大利王国“非法”吞并罗马城的默许。1904年5月25日，法国召回了驻教廷公使；作为报复手段，庇护十世宣布给予两名支持共和国政府的主教给予“绝罚”。1904年7月30日，法国宣布断绝与教廷的外交关系；遂在全国范围内关闭修院，强迫修道还俗；遂对天主教信友给予监视等。

1905年12月5日，法国政府颁布《政教分离法令》，取消对于天主教的财政补贴，将教会的不动产一律收归国有。1906年2月，庇护十世致函法国主教团，对法国政教法令表示抗议，同时要求法国主教团“珍惜超性的利益高于物质的利益”，宁可失去教产，绝不向法国政府妥协；1906年8月4日，庇护十世颁布《剧烈》通谕，再次驳斥政教法令中关于宗教社团的规定，同时禁止信友参加反对教会圣统的社团与协会。此后，在葡萄牙与英国统治下的爱尔兰的政教分离运动，庇护十世也采取了坚决反对的立场。

对意大利政策

1870年9月20日，意大利王国武装占领罗马；教皇庇护九世退居梵蒂冈；拒绝承认意大利占领教皇国的合法性；在庇护十世时期，依然坚持这一原则；但是出于反对共产主义、社会主义、自由主义、无政府主义的目的，允许有条件的不执行庇护九世《不允许》通谕中关于禁止意大利天主教徒接受政府公职和参与政治性投票的规定；此外，对于意大利王室的“停止圣事”处罚依然有效。

对沙皇俄罗斯政策

庇护十世十分关心俄国统治下的波兰天主教会以及俄国天主教的处境，特别是乌克兰合并教会问题（即乌克兰东仪天主教），同时表达了改善与东正教关系的愿望，当时由于沙皇俄罗斯的教会国家化政策，没有获得回应。

现代主义派产生于19世纪下半叶，最早产生于法国；是指部分教会人士反对士林神学，主张教会体制和神学思想上的改革，与现代科学调和，以适应现代社会的需要；后来在意大利统一过程中，被国家主义者和无神论者所采用，作为反对教会的工具；在19世纪末至20世纪初，在教会内愈演愈烈。在庇护九世晚期和良十三世时期，都曾经对于现代主义派神学给予了驳斥。

1904年12月，庇护十世在对教廷全体主教讲话中，告诫主教们“要警惕现代居于统治地位，毫无忌惮的批判主义。”

1907年7月3日，庇护十世颁布《可悲》通谕，谴责了六十五条现代主义派命题；教皇认为这些命题是对于圣经和信德奥迹的歪曲，1907年7月4日，在庇护十世的授意下，教廷最高裁判所主教会议颁布《现代主义谬论目录》，谴责了现代主义对于信理与启示，教会体制等方面的全部论点。

1907年9月8日，庇护十世颁布了《牧者》通谕，将现代主义派归结为“有组织的汇聚，妄图推翻教会圣统”；“是所有异端主义的复合体，是在有问题的运动中形成的非正统的逻辑结论，不但是破坏罗马大公教会……也是破坏任何宗教”；通谕指责现代主义的错误为“不可知论和内在论”，同时将基督教的“现代批判主义释经学”指责为“异端主义”。

此后，庇护十世加强了“圣经委员会”的权威，要求全球各教区成立监督委员会，审查教会出版物与司铎公开言论；严格规范各修院的修生就读社会公立大学的申请限制；1908年初，庇护十世将现代主义派领袖阿弗雷德（ALFRED LOISY）开除出天主教会。1909年6月，创立宗座圣经学院，以充实圣经学的研究和讲授。

1910年9月，庇护十世发布训令，要求修生领受大神品（即副执事、执事、司祭品）以及接受教会学位、领受教会职务者，必须宣誓反对现代主义。

对于当时流行的认为天主教应兴起社会运动和群众团体，以对抗唯物主义的观点；庇护十世也表示反对，并谴责了意大利的“莫里运动”和法国天主教民主党的“西永”运动。教皇认为此举会使宗教趋向于政治。

庇护十世被后世称为“牧灵教皇”，1903年11月20日，庇护十世在《关心事件》通谕中指出“渴望基督的真精神在每一位信友心中燃起……信友们在圣殿里，可接触到这精神的最主要和不可缺的泉源：即在教会内作公开和隆重的祈祷，参与神圣的奥迹”。为此，他任命年轻的西班牙籍枢机德尔·瓦利(Rafael Merry del Val)出任教廷国务卿，协助其进行改革，使教廷适应现代社会的进步。

圣体圣事

天主教自中世纪以来，特别是特伦多大公会议（天特会议）后，出于神学理论和教会传统的严格限制，信友很少领受圣体；对此，1905年12月20日，庇护十世颁布《勤领圣体》通谕，重申所有信友多次和每日领受圣体圣事的重要性，是“吾主基督所期望的”、“圣体圣事是最快最短的天国之路”。1910年，颁布《儿童领受圣体》通谕，放宽儿童初领圣体和告解圣事的限制。

重整音乐和复兴额我略圣咏

1903年11月22日，庇护十世颁布《Motu proprio》训令，“礼乐的目标有崇高的神圣质量，应为良善人所乐用，又能显示礼仪的庄严，为满足所有人民、国家、时代并在简朴及完美生活中所需求的”；其后的《在关怀中》通谕也指出“圣乐必须是神圣的，因此必须不仅排除一切本身的亵渎，还有那些演奏者如何演绎它的方式”。教皇对近几个世纪以来，过分强调音乐技巧的复杂和潮流，使得音乐在弥撒礼仪中本末倒置的现象给予斥责；1904年又设立额我略圣咏基金会，重整教会音乐，委托法国本笃会会士予以修订翻新，提倡恢复咏唱额我略圣咏；1907年，又进行圣乐运动。

其他礼仪改革

1911年，颁布《圣神启默》通谕，将教区神职主日日课中的18篇圣咏和平日里的12篇圣咏，减少至9篇，以利于神职更充分的进行牧灵工作；同时重整礼仪年，取消和更改了部分庆日和节日的日期，以照顾信友的生活以及符合社会的需要。

教会机构的革新

1904年3月19日，庇护十世特令成立法典修订委员会，对教会法进行制度化、系统化；1905年，规范对于修会团体的管理，所有修会团体的建立，必须由教区主教呈报，教皇批准方可成立；禁止社会团体管理神职。1908年，改组教廷各机构，明确划分职责，取消教廷人员原有的募金制度，确定规定等级薪金制度，将罗马最高裁判所改组为圣职部。废除教皇西斯笃五世以来的主教述职制度，改为五年一次。1909年6月，支持耶稣会建立宗座圣经学院，用以圣经的研究和教育。

圣母玛利亚

庇护十世非常推崇圣母；1904年12月7日，颁布《向那一日》通谕，阐述圣母为诸宠中保的神学基础；并且给赴土耳其厄弗所圣母之屋朝圣的信友给予全大赦；1917年，又敕令建立露德圣母节。教皇曾称赞玫瑰经为“玫瑰经是最奇妙，最富于恩宠的经文，同时也最能感动天主圣母的慈心！如果你们愿意家庭平安与喜乐，该共同天天念玫瑰经。”

梵蒂冈第二次大公会议期间，对于原有的礼仪年进行了大幅度的调整，旧拉丁礼典里的三十八位圣教皇的庆节或纪念日被删除至十五位，圣庇护十世作为近四个世纪以来唯一列圣品的教皇得以保留；今天，天主教于每年8月21日纪念这位圣人，同时，他被奉为天主教特落维索教区的主保圣人。

本日的集祷经中这样写到：“主，你拣选了圣庇护十世，以天上的智慧和宗徒的勇毅精神，维护公教信仰，并在基督内复兴一切；求你仁慈地帮助我们遵从圣人的教导，效法他的榜样，将来也能获得永远的赏报。”

位列圣品

从1916年开始，每日都有大量的朝圣者前往伯多禄大殿悼念这位教皇；直到第一次世界大战结束，朝圣的热潮依然很高涨，随之是要求对于庇护十世宣圣调查的呼声日益高涨。1923年2月，教皇庇护十一世宣布关于庇护十世列圣程序正式启动。

1939年8月，教皇庇护十二世在冈道尔夫堡夏宫发表了赞扬庇护十世的文告。

1943年2月12日，教皇庇护十二世宣布，列庇护十世为“可敬者”（Venerable）。

1944年5月19日，庇护十世的灵柩被由伯多禄大殿的地下室中取出，经过开棺检查，他的遗体依然保存完好。随后，圣礼部开始对于庇护十世列真福品和圣品的圣迹调查；最后确认了两起通过请求庇护十世代祷而使癌症痊愈的圣迹。

1951年2月11日、3月14日，教皇庇护十二世先后认可了这两件圣迹。1951年6月3日，列庇护十世为“真福品”（beatification）。

1954年5月29日，教皇庇护十二世在梵蒂冈圣伯多禄大殿，宣布列庇护十世为“圣品”，教廷各部、各修会、枢机团、各国使节以及来自全球各地的信友约80万人在大殿广场上参与了宣圣典礼。

1955年初，教皇圣庇护十世的名字进入了罗马礼仪年表中，纪念日为每年9月3日。1962年，教皇若望二十三世颁布新版《罗马弥撒礼书》，将庇护十世纪念改为每年8月21日。