为了对抗阿根廷和巴西的领土野心，争取到拉普拉塔河出海口，洛佩斯大力扩充军备，他上任后对其所继承的由7000人组成的军队进行重新改组，同时实行一项迅速扩军的计划，由于其本人对拿破仑的崇拜，要求自己的军队装备拿破仑的军服。两年以后，巴拉圭军队的总人数就达到30000人，仅陆军就达到25000人，足以与巴西和阿根廷对抗。这是巴拉圭军队已包括30个步兵营、23个骑兵团和4个炮兵团。此外，洛佩斯也很重视海军的建设，要求国内造船企业建造世界一流的汽船，用作军舰，更新海军装备，增强海军力量。这时海军实力有了较大的增长，有了1个水兵营和1个炮兵营，舰队使用蒸汽船舶。小洛佩斯对军队的重视反映了他试图增强巴拉圭在南美地区影响的雄心。

洛佩斯执政期间最重要的行为，是发动了血腥的巴拉圭战争，这场战争又被称为三国同盟战争，是南美历史上耗时最长、最为血腥的战争。

对领土与资源的争夺是战争爆发的深层原因。巴西要夺取巴拉圭东北帮盛产马黛茶的马托格罗索地区，使该地区获得通过巴拉那河和巴拉圭河到大西洋的通道。阿根廷仍然不愿意承认巴拉圭的独立，并向它提出了领土要求。而巴拉圭则向阿根廷要求通过巴拉那河到大西洋的航行权。虽然各方进行过很多的外交努力，但都没有从根本上解决问题，随着彼此怨恨的积累，各方都在厉兵秣马，一场战争不可避免。

1828年，为解决巴西和阿根廷在殖民时代留下来的领土问题，在两国之间建立了缓冲国——乌拉圭。1864年3月，乌拉圭发生了由红党的考迪罗将军维南西奥·弗洛雷斯推翻白党的贝尔纳多·贝罗的事件，由于1861年阿根廷内战时乌拉圭红党曾支持过政治阿根廷执政的自由党的巴托洛梅·米特雷总统，所以阿根廷支持叛乱的乌拉圭红党；因为乌拉圭白党政府对巴西在乌拉圭的移民采取了限制政策，巴西也支持红党叛乱。洛佩斯严厉指责阿根廷和巴西对乌拉圭的”帝国主义政策“，并警告它们不要破坏地区战略平衡，并向巴西帝国政府发出最后通牒。巴西不但对巴拉圭的通牒熟视无睹，还出兵乌拉圭进行干预，洛佩斯命令巴拉圭军队袭击巴西商船。1864年12月13日，巴拉圭向巴西宣战，出兵马托格罗索地区。由于阿根廷拒绝巴拉圭军队穿过阿根廷援助乌拉圭，巴拉圭又在1865年3月18日对阿根廷宣战，出兵阿根廷的科连特斯省。同年5月，阿根廷、巴西和乌拉圭结成三国同盟，共同对抗巴拉圭，巴拉圭战争正式爆发。

从战争一开始，双方的整体实力就相差悬殊，盟国明显占据优势。巴西有人口1000万、阿根廷150万、乌拉圭25万~30万，而巴拉圭只有30万~40万。在自然资源、领土面积和武器装备的制造能力方面，巴拉圭与盟国相差甚远。然而，在军事力量方面，至少是在战争伊始，巴拉圭并不逊色。巴拉圭常备军在28000~57000人之间，还有20000~28000人的后备役军人，战争期间，巴拉圭仅陆军人数便达到50000人，实际上巴拉圭男子已经全民皆兵了。而阿根廷有军队25000~30000人，乌拉圭最多5000人，巴西有17000~20000人。巴拉圭的军队在开始时的装备和训练都要优于盟国。加上巴拉圭拥有规模庞大的军队且做了较为充分的准备，在战争开始阶段也取得了一些胜利，但它的对手是三个国家，而且，仅巴西一国，在经济上和人力物力资源上就远远超过了巴拉圭。很快，巴拉圭的劣势便显现了出来，巴拉圭难以应对持久的战争，随着人力和资源的日益匮乏，加上盟国方面的封锁，补给严重不足，带给巴拉圭灾难性的后果。

战争可分为三个阶段。第一阶段从1864年12月巴拉圭军队进攻马托格罗索开始，并取得马托格罗索战役的胜利。1865年4月，巴拉圭军队穿过米西奥内斯，进入南里奥格兰德地区。然而，巴拉圭军队还没有打到乌拉圭，就受到盟军的顽强阻击，被迫退回巴拉圭边境。另一支巴拉圭军队在埃斯蒂加里维亚上校的率领下孤军深入，进抵巴西境内，结果与国内失去联系，被围困后向盟军总司令米特雷投降。在战争第一年结束的时候，巴西海军摧毁了巴拉圭海军，建立了阻止巴拉圭军队前进的河障。除了在马托格罗索的战斗还在继续外，巴拉圭军队已经基本退回到本国境内，转入防御。

第二阶段是战争的主要阶段。1866年4月，盟军攻入巴拉圭，在巴拉那河和巴拉圭河的图尤蒂扎营。5月24日，盟军重创前来偷袭的巴拉圭军队，取得了陆上首场重大战役的胜利。图尤蒂之战是巴拉圭战争的转折点。然而，由于巴拉圭军队的顽强抵抗，巴拉圭人万众一心，加上盟军指挥官的无能以及三国缺乏协调一致的工作。盟军在后来的三个月里再没有能够前进一步。洛佩斯曾向盟军求和，但遭到拒绝。10天以后，在巴拉圭河沿岸的库鲁派蒂，盟军遭到战争中的重大失败。直到1867年7月，盟军才重新组织起来，进攻通往巴拉圭河和亚松森的大河堡垒乌迈塔。乌迈塔之战是巴拉圭战争中的一次重要战役。乌迈塔位于巴拉圭西南部巴拉圭河左岸，离巴拉圭河与巴拉那河汇流处不远，为进入巴拉圭的必经之路。有“美洲的塞瓦斯托波尔”之称。19世纪50年代，卡洛斯·安东尼奥·洛佩斯在这里建立了坚固的要塞，装备有380多门大炮，并围以堑壕，是巴拉圭军队保持前后方联络和守卫亚松森的要津。5个月后，主要由巴西人组成的盟军在马基斯·德·卡西亚斯的指挥下突破乌迈塔防线，巴拉圭军队从此失去了整体作战的能力，彻底溃败。洛佩斯不得已率领大部队突破重围。1869年1月，盟军占领亚松森。

战争的第三阶段是巴拉圭顽强抵抗盟军入侵的阶段。盟军攻陷亚松森后，逃出亚松森的洛佩斯在亚松森东面的科迪耶拉重新组织军队，率领13000人的军队继续打游击战，巴拉圭军队“宁毁其国也不投降”的精神和顽强不屈的斗志，在一定程度上弥补了实力上的不平衡。巴拉圭军队多次成功的袭击盟军。1869年8月16日，洛佩斯在亚松森东北部战败，洛佩斯和其伴侣林奇夫人一起继续在东北部坚持战斗，而随着战争形势的发展，军队人员损失惨重，洛佩斯不得不用强迫手段逼迫人民参加战争，他把应征者的年龄下调到12岁，甚至连10岁的男孩也可以志愿入伍，8岁的孩子也戴上假胡须跟成年人一起作战。而此时的洛佩斯陷入了走投无路的境地，开始怀疑很多人在出卖他，处决他最亲密的追随者。1870年2月27日他被包围，但他拒绝投降，还下令将他的母亲和姐妹处决掉。3月1日他被巴西军队俘获。洛佩斯高呼：“我与祖国共存亡！”后，巴西士兵们用大刀将他砍死，随后巴西士兵将他乱葬在丛林中。至此战争全部结束。

洛佩斯一生从未正式结婚，但他和他的情人埃丽萨·林奇(1833～1886)有6个子女，林奇是巴拉圭事实上的第一夫人，六个子女分别是：胡安·弗朗西斯科·洛佩斯·林奇(1855～1870，长子，在巴拉圭战争期间为保护父亲遭巴西军人杀害，年仅15岁)、科利纳·洛佩斯·林奇(1856～1857，早亡)、恩里克·洛佩斯·林奇(1858～1917)、费德里科·洛佩斯·林奇(1860～1904)、卡洛斯·洛佩斯·林奇(1861～1924)、莱奥波尔多·洛佩斯·林奇(1862～1870)、米格尔·洛佩斯·林奇(1866年出生，出生后不就死于霍乱)。洛佩斯的后裔至今在巴拉圭政坛上仍具有举足轻重的地位，巴拉圭前特命全权驻华大使米格尔·安东尼奥·索拉诺·洛佩斯是他的玄孙。

巴拉圭战争使巴拉圭丧失了154000平方千米，约占其总面积40%的领土，损失最大的是人力资源，据统计，巴拉圭1865年的人口为525000人，而1871年为221079人。其中妇女为106254人，儿童86079人，成年男子仅为28746人。这种情况对巴拉圭日后的发展极为不利。由于男女比例失衡，妇女为取得男人的欢心展开了激烈竞争，结果造成了普遍的乱婚、私生现象以及男人的懒惰。与战争随之而来的，还有霍乱和黄热病等疾病，给社会经济带来极大的破坏。

至于洛佩斯，人们褒贬不一。有人说他是“站不稳的怪物”（据说他的双腿不一样长），想当南美的拿破仑，却险些把巴拉圭从地图上抹掉，是个夸大狂和好战者，巴西历史学家传统上一致把他视为疯子和精神失常的暴君，然而，从20世纪30年代起，巴拉圭人更多的褒扬他艰苦奋战、宁死不屈的精神，虽然他几乎把国家送上灭绝之路，但他终究保全了国家民族的尊严，虽败犹荣。他不屈不挠、宁死不屈的精神，正是巴拉圭瓜拉尼民族性的象征。巴拉圭人民赞誉他是巴拉圭最伟大的民族英雄。在南美，洛佩斯是男人们心目中的英雄，他以少胜多的勇气被一代又一代的人仿效，连古巴领导人菲德尔·卡斯特罗也很崇拜他。他在巴拉圭也被广泛的纪念，有以他名字命名的酒店和公园，巴拉圭唯一的一所军官学校也是以他的名字命名的，即弗朗西斯科·索拉诺·洛佩斯元帅三军军官学校