为了对抗阿根廷和巴西的领土野心，争取到拉普拉塔河出海口，洛佩斯大力扩充军备，他上任后对其所继承的由7000人组成的军队进行重新改组，同时实行一项迅速扩军的计划，由于其本人对拿破仑的崇拜，要求自己的军队装备拿破仑的军服。两年以后，巴拉圭军队的总人数就达到30000人，仅陆军就达到25000人，足以与巴西和阿根廷对抗。这时巴拉圭军队已包括30个步兵营、23个骑兵团和4个炮兵团。此外，洛佩斯也很重视海军的建设，要求国内造船企业建造世界一流的汽船，用作军舰，更新海军装备，增强海军力量。这时海军实力有了较大的增长，有了1个水兵营和1个炮兵营，舰队使用蒸汽船舶。小洛佩斯对军队的重视反映了他试图增强巴拉圭在南美地区影响的雄心。

19世纪初的1810年—1825年，拉美兴起的独立运动，迫使西班牙放弃了对大部分拉美国家的殖民统治。巴拉圭这个西班牙的殖民地，也在1811年6月宣布独立。

但西班牙人走后留下了无数的领土争端的尾巴。随着巴西和阿根廷中央政府的逐渐巩固，他们也开始把眼光投向邻国巴拉圭和乌拉圭。弗朗西斯柯·洛佩斯就是他们的一个眼中钉。巴西皇室和阿根廷总统都将洛佩斯妖魔化，说他有领土野心，对乌拉圭、阿根廷北部和巴西西南部垂涎三尺。

1828年，为解决巴西和阿根廷在殖民时代留下来的领土问题，在两国之间建立了缓冲国——乌拉圭。1864年3月，乌拉圭发生了由红党的考迪罗将军维南西奥·弗洛雷斯推翻白党的贝尔纳多·贝罗的事件，由于1861年阿根廷内战时乌拉圭红党曾支持过政治阿根廷执政的自由党的巴托洛梅·米特雷总统，所以阿根廷支持叛乱的乌拉圭红党；因为乌拉圭白党政府对巴西在乌拉圭的移民采取了限制政策，巴西也支持红党叛乱。洛佩斯严厉指责阿根廷和巴西对乌拉圭的”帝国主义政策“，并警告它们不要破坏地区战略平衡，并向巴西帝国政府发出最后通牒。巴西不但对巴拉圭的通牒熟视无睹，还出兵乌拉圭进行干预，洛佩斯命令巴拉圭军队袭击巴西商船。1864年12月13日，巴拉圭向巴西宣战，出兵马托格罗索地区。由于阿根廷拒绝巴拉圭军队穿过阿根廷援助乌拉圭，巴拉圭又在1865年3月18日对阿根廷宣战，出兵阿根廷的科连特斯省。同年5月，阿根廷、巴西和乌拉圭结成三国同盟，共同对抗巴拉圭，巴拉圭战争正式爆发。

1864年，在阿根廷和巴西的支持下，乌拉圭国内发生政变，乌拉圭红党领袖维南西奥·弗洛雷斯颠覆了弗朗西斯柯·洛佩斯支持的乌拉圭白党总统贝纳多·贝罗。接着，巴西开始介入乌拉圭战争，并与阿根廷联盟。洛佩斯判断巴西很快也将对巴拉圭炮制乌拉圭模式，推翻他的统治，于是决定先发制人。同年11月弗朗西斯柯·洛佩斯对巴西宣战，巴拉圭战争由此开始。很快，阿根廷就站到了巴西的一边，并且和巴拉圭军队发生摩擦。6个月后，巴拉圭向阿根廷正式宣战。

1865年5月1日，巴西、阿根廷和乌拉圭在布宜诺斯艾利斯秘密签订共同反对巴拉圭的三国同盟条约，并组成三国同盟联军。

洛佩斯没想到这场由乌拉圭政变引起的战争会演变成一场南美洲大陆最大的武装冲突，他准备不足，以为可以速胜。那时候巴拉圭只有8000多正规军，面对数倍于己的三国同盟，他本希望趁乌拉圭内战拖住了巴西的主力之际取胜。但从战争一开始，双方的整体实力就相差悬殊，盟国明显占据优势。巴西有人口1000万、阿根廷150万、乌拉圭25万~30万，而巴拉圭只有30万~40万。在自然资源、领土面积和武器装备的制造能力方面，巴拉圭与盟国相差甚远。然而，在军事力量方面，至少是在战争伊始，巴拉圭并不逊色。巴拉圭常备军在28000~57000人之间，还有20000~28000人的后备役军人，战争期间，巴拉圭仅陆军人数便达到50000人，实际上巴拉圭男子已经全民皆兵了。而阿根廷有军队25000~30000人，乌拉圭最多5000人，巴西有17000~20000人。巴拉圭的军队在开始时的装备和训练都要优于盟国。加上巴拉圭拥有规模庞大的军队且做了较为充分的准备，在战争开始阶段也取得了一些胜利，但它的对手是三个国家，而且，仅巴西一国，在经济上和人力物力资源上就远远超过了巴拉圭。很快，巴拉圭的劣势便显现了出来，巴拉圭难以应对持久的战争，随着人力和资源的日益匮乏，加上盟国方面的封锁，补给严重不足，带给巴拉圭灾难性的后果。

洛佩斯首先向北进击，杀入巴西的马托格罗索（Matogrosso）省，这个省的面积比英、法、德三国的面积还要大，但是人口只有9万，防御虚弱。洛佩斯的大军如入无人之境。由于地势险要，巴西援军花了两年的时间才得以接近这一地区。

战争可分为三个阶段。第一阶段从1864年12月巴拉圭军队进攻马托格罗索开始，并取得马托格罗索战役的胜利。1865年4月，巴拉圭军队穿过米西奥内斯，进入南里奥格兰德地区。然而，巴拉圭军队还没有打到乌拉圭，就受到盟军的顽强阻击，被迫退回巴拉圭边境。另一支巴拉圭军队在埃斯蒂加里维亚上校的率领下孤军深入，进抵巴西境内，结果与国内失去联系，被围困后向盟军总司令米特雷投降。在战争第一年结束的时候，巴西海军摧毁了巴拉圭海军，建立了阻止巴拉圭军队前进的河障。除了在马托格罗索的战斗还在继续外，巴拉圭军队已经基本退回到本国境内，转入防御。

但是，渐渐地乌拉圭内战的格局变得不妙了，红党的弗洛雷斯新政府开始占上风。为解乌拉圭之危，洛佩斯决定杀到巴西和阿根廷的后方去。他设计了两条战线，一条是沿着巴拉那河（Parana）进入阿根廷有争议的地区科连特斯（Corientes），把阿根廷海军打个措手不及；另一条是沿着巴拉圭河杀入沿岸巴西人的居住区，扰乱巴西人的阵脚。

只是，这两个计划只有一个得了手。1865年5月，洛佩斯亲自率部杀入科连特斯，另一部分人由伊斯提加力比上校率领，沿着乌拉圭河杀入了巴西人的居住区。洛佩斯原来估计这两路进攻的都是两个国家有争议的领土，巴拉圭军队可以利用当地人的分裂主义情绪，对抗巴西和阿根廷中央政府。但是，伊斯提加力比上校这一路出师不利，当地人对巴拉圭军队的反抗此起彼伏，使得巴拉圭军队在6月的一场大战中失利，战争以伊斯提加力比上校被迫投降告终。

伊斯提加力比上校惨败之后，战争进入第二阶段。第二阶段是战争的主要阶段。洛佩斯不得不将战争由进攻转为防御。

1865年10月，洛佩斯开始从科连特斯撤退。

1866年4月，三国同盟的军队开始沿着巴拉那河进犯巴拉圭，在巴拉那河和巴拉圭河的图尤蒂扎营，这次，三国同盟动用了16艘当时最先进的钢铁炮舰，加上70多艘木质战舰对付巴拉圭的木质军舰。在巴拉那河和乌拉圭河汇合处的一片湖泊里，这场美洲最大的海军会战以巴拉圭方面几乎全军覆没告结束。

海军会战之后，洛佩斯率部退到河畔的乌迈塔（Humaitá）要塞，凭借地势抵抗联军的进攻。1866年5月洛佩斯在图尤蒂（Tuyutí）发起了一连串的反击，以2.4万人的巴拉圭部队，攻击3.2万人的联军，在巴拉那河畔，双方的阵亡至少都达到了18000人以上。成为南美大陆上最惨烈的战斗。历史学家称在这场战争中，双方用尽最大的想象力，使战争的惨烈程度达到极限。

5月24日，盟军重创前来偷袭的巴拉圭军队，取得了陆上首场重大战役的胜利。图尤蒂战役是巴拉圭战争的转折点。然而，由于巴拉圭军队的顽强抵抗，巴拉圭人万众一心，加上盟军指挥官的无能以及三国缺乏协调一致的工作。盟军在后来的三个月里再没有能够前进一步。洛佩斯曾向盟军求和，但遭到拒绝。10天以后，在巴拉圭河沿岸的库鲁派蒂，盟军遭到战争中的重大失败。库鲁派蒂之战中盟军伤亡达9000 人，而阿根廷的官方报道中，这个数字是153位军官和1843名士兵，巴西则称200位军官和1700名士兵伤亡。超过1500人被遗弃在战场上，命运将由巴拉圭人主宰。而巴拉圭伤亡仅54人。直到1867年7月，盟军才重新组织起来，进攻通往巴拉圭河和亚松森的大河堡垒乌迈塔。乌迈塔之战是巴拉圭战争中的一次重要战役。乌迈塔位于巴拉圭西南部巴拉圭河左岸，离巴拉圭河与巴拉那河汇流处不远，为进入巴拉圭的必经之路。有“美洲的塞瓦斯托波尔”之称。19世纪50年代，卡洛斯·安东尼奥·洛佩斯在这里建立了坚固的要塞，装备有380多门大炮，并围以堑壕，是巴拉圭军队保持前后方联络和守卫亚松森的要津。5个月后，主要由巴西人组成的盟军在马基斯·德·卡西亚斯的指挥下突破乌迈塔防线，巴拉圭军队从此失去了整体作战的能力，彻底溃败。洛佩斯不得已率领大部队突破重围。1869年1月，盟军占领亚松森。

直到现在，巴拉圭还流传着不少可歌可泣的战斗故事：一个个小分队坚持到最后一个人，在被敌人俘虏之前，受伤的伤员连皮带肉撕下自己的绷带，宁死也不愿意被俘。库鲁派蒂（Curupaity）要塞让阿根廷军队损失了1/3，用了10个月的工夫也没有打下来。冲锋的士兵一排排地倒在要塞前面，令担任阿根廷军队总司令的米雷特颜面扫地。就在这时，天花开始肆虐，接着霍乱也开始流行，光是这两种疾病就造成了不少的死亡，也大大地打击了士气。

巴西刚开始介入乌拉圭内战的时候，只动用了1.6万人，但是随着战争的深入，随着巴西军队的失利，当时的欧洲观察员对联军动作的缓慢非常不满。这些欧洲人不了解拉美地形的特殊性——由于所有物资都要从几百英里以外沿着巴拉那河从布宜诺斯艾利斯和蒙德维地亚运到战场，后勤补给非常困难——他们却只管指责指挥官是懦夫，同时，在巴西的工商界也出现了换帅的呼声。还有一些人认为巴西军队失利的主要原因是雇用了一大批素质低下的、没有土地的黑奴，他们强烈呼吁巴西政府招募志愿兵。很快，巴西政府便征召了一支14万人的军队，同时巴西政府也用还以自由身作为奖赏，激励黑人奴隶作战。巴西的工商业则加班加点，生产大批的武器和军火。

在联军苦撑的时候，巴拉圭方面撑不住了。因为，不论是食品还是武器，运输线都被联军封锁。1866年巴西换掉了陆军元帅米特尔，由加西亚接任。在他接任时，巴西军队在8个月内仅仅前进了15英里。加西亚没有急于进攻，而是用了 8个月做攻击的准备，同时也让海军方面下决心把最昂贵的舰艇调来专对付巴拉圭人的水雷和岸上的炮火。他精心地布置了一个计划，通过向东大迂回绕过了巴拉圭人的防御工事。1868年5月，他终于完成了对巴拉圭人的核心要塞乌迈塔的包围。洛佩斯不得已率领大部队突破重围，仅留下很少士兵守城。靠着每天不停地炮击，联军终于在13个月后攻陷了这个要塞。

要塞失守之后，洛佩斯开始在巴拉圭首都亚松森南部的丘陵地带构筑第二防线，但是加西亚巧妙地通过巴拉圭河上的一处无人区，将部队带到巴拉圭人的后方。

1868年12月经过一系列惨烈的厮杀，联军终于攻陷巴拉圭首都亚松森。加西亚急忙建立一个傀儡政府，接着宣布战争终于结束，他随即告老还乡。

但是洛佩斯仍然率领着他的1.3万人继续打游击，他仍然斗志旺盛，他的游击战经常在亚松森城外把巴西军队的阵地搅得一塌糊涂。巴拉圭军队“宁毁其国也不投降”的精神和顽强不屈的斗志，在一定程度上弥补了实力上的不平衡,巴拉圭军队多次成功的袭击盟军。不过他的兵力越来越成问题，随着战争形势的发展，军队人员损失惨重，洛佩斯不得不用强迫手段逼迫人民参加战争，他把应征者的年龄下调到12岁，甚至连10岁的男孩也可以志愿入伍，8岁的孩子也戴上假胡须跟成年人一起作战。

巴西人开始了14个月的清剿，1869年8月16日，洛佩斯在亚松森东北部战败，洛佩斯和其伴侣林奇夫人一起继续在东北部坚持战斗。在这里他陷入了走投无路的境地，他怀疑很多人在出卖他，开始处决他最亲密的追随者。1870年2月27日他被包围，但他拒绝投降，还下令将他的母亲和姐妹处决掉。3月1日他被巴西军队俘获。洛佩斯高呼：“我与祖国共存亡！”后，巴西士兵们用大刀将他砍死，随后巴西士兵将他乱葬在丛林中。至此战争全部结束。至于洛佩斯，人们褒贬不一。有人说他是“站不稳的怪物”（据说他的双腿不一样长），想当南美的拿破仑，却险些把巴拉圭从地图上抹掉，是个夸大狂和好战者，巴西历史学家传统上一致把他视为疯子和精神失常的暴君，尽管洛佩斯以惨败告终，然而从20世纪30年代起，巴拉圭人更多的褒扬他艰苦奋战、宁死不屈的精神，虽然他几乎把国家送上灭绝之路，但他终究保全了国家民族的尊严，虽败犹荣。他不屈不挠、宁死不屈的精神，正是巴拉圭瓜拉尼民族性的象征。巴拉圭人民赞誉他是巴拉圭最伟大的民族英雄。在南美，他是很多男人们心目中的英雄，他以少胜多的勇气被一代又一代的人仿效，连古巴领导人卡斯特罗也很崇拜他。他在巴拉圭也被广泛的纪念，有以他名字命名的酒店和公园，巴拉圭唯一的一所军官学校也是以他的名字命名的，即弗朗西斯科·索拉诺·洛佩斯元帅三军军官学校。

巴拉圭战争导致了阿根廷和巴西对巴拉圭的长期占领，此外还吞并了5.5万平方英里的巴拉圭土地。有资料显示，经过这场毁灭性的打击，巴拉圭的人口由53万减少到22万，其中男子不到3万；同时巴拉圭还向巴西和阿根廷支付了巨额赔款，当然，三国同盟也付出了巨大代价，在战争中死伤士兵10万人以上。这是人类历史上一场史无前例的惨烈战争。

巴拉圭战争使巴拉圭丧失了154000平方千米，约占其总面积40%的领土，损失最大的是人力资源，据统计，巴拉圭1865年的人口为525000人，而1871年为221079人。其中妇女为106254人，儿童86079人，成年男子仅为28746人。这种情况对巴拉圭日后的发展极为不利。由于男女比例失衡，妇女为取得男人的欢心展开了激烈竞争，结果造成了普遍的乱婚、私生现象以及男人的懒惰。与战争随之而来的，还有霍乱和黄热病等疾病，给社会经济带来极大的破坏。

另外的一些研究显示，洛佩斯疯狂的领导作风，也导致了大批的巴拉圭人死亡，尤其是在从城市向山区转移的过程中。

巴拉圭战争对于南美洲来说是一场悲剧。从此，巴拉圭乃至整个南美洲的现代化进程，彻底失败了。从此南美乃至整个拉丁美洲走向了半殖民地化的道路，沦为了大国的后花园。除了智利一度崛起之外，整个大陆沉沦在乌烟瘴气的混战之中。再次独立之后的巴拉圭沦为一个三流的保守内陆国家，被天主教会牢牢控制在自己的手中，只是偶尔——比如1930年代血腥的“查科战争”爆发后和后来的足球世界杯赛举行时——才会有人注意到它。