张简斋出身中医世家，三代行医，从祖上学孟河医派，创金陵医派。幼年随父厚之庭训习医。悬壶伊始，时值南京“三卿一石”名医前辈鼎盛之日，才华难展。20年代后，张即崭露头角，至30～40年代盛极一时。与北方施今墨齐名，并称“南张北施”。1929年2月，国民政府提出“废止旧(中)医以扫除医事卫生之障碍案”后，他竭力反对，奔走呼吁，坚决抵制此案。此案遭到全国中医界群起抗议。同年3月，在张简斋、随翰英等人带领下，南京中医药界游行抗议、请愿，迫使国民政府撤消“废止旧医案”。1932年，张简斋担任南京市第一届国医审查委员，后又参加筹建“中央国医馆”，并捐巨资兴办“南京国医传习所”，张先后办学培养青年中医百余人，带徒授业者二十余人，为中医事业发展作出重要贡献。1937年，抗日战争爆发后，张简斋迁居重庆石灰市寓所，继操医业。抗战胜利后，张氏回到南京，国民政府授以“立法委员”、“国大代表”等职，他坚辞不受。在医药团体，曾历任中国中医学会理事长，南京国医公会、重庆国医公会理事长，全国医学学术研究整理委员会常务委员，卫生部中医委员会委员，考试院高等中医考试典试委员，中央国医馆常务理事，南京国医传习所所长。1947年，南京爆发“五．二〇”爱国学生运动，反对国民党的内战、独裁政策，他寄予同情，曾掩护中央大学学运负责人。他以治病救人与爱国爱人为心志，受到各界尊重，在重庆时，周恩来曾数度登门访晤。1948年12月，张迁居上海继续挂牌行医。1949年5月，携眷迁居香港，1950年病逝。