光绪元年（1875年），四川尊经书院创办。四川大学历史上最重要的两位校长吴玉章和张澜，也是在尊经书院首获启蒙。

1896年6月18日，四川创办四川中西学堂，这是中国西部近代第一所高等学校。1902年，锦江书院和尊经书院“两院入堂”，与四川中西学堂合并为四川省城高等学堂。

1916年，四川官立高等学校将师生及一切经费、校产、图书、设备，转入四川高等师范学校，同时改名为国立成都高等师范学校。

1922年到1924年，吴玉章任成都高等师范学校校长。在这一时期，中国建立了最早的六大著名高等师范学校，成都高等师范学校是其中之一，其他几所是：北京高等师范学校（今北京师范大学）、南京高等师范学校（今南京大学）、武昌高等师范学校（今武汉大学）、广东高等师范学校（今中山大学）、沈阳高等师范学校（今东北大学）并称全国六大高师。据民国教育部1918年统计，成都高等师范学校专任教师和在校学生人数，仅次于北京高师，名列第二，全年经费数名列第四。

1926年，成都高等师范学校一分为二，原四川官立高等学校部分搬回南校场而重建国立成都大学（1926-1931年，张澜任校长），原四川高等师范学校部分改建为国立成都师范大学。

1927年，公立国学、外国语、法政、工业、农业五大专门学校合并为公立四川大学。

1931年11月9日，国立成都大学、国立成都师范大学、公立四川大学三校合并，“三水汇流”，并由教育部定名为国立四川大学，是当时中国国内13所国立大学之一。

1937年，国立四川大学确立了“在黄河、扬子江两水的上游广大地方，建设一个能成为文化策源地的综合大学”的目标，进一步向先进的欧美大学模式转轨。

1939年底，国立四川大学南迁峨眉继续办学。1939年教育部举办全国专科以上学生论文比赛，国立四川大学参加比赛的学生获奖者达21名，占全国合格者总数176名的百分之十二，仅次于中央大学和中山大学，名列全国第三。1940年教育部举行第九届各大学毕业生论文竞赛，国立四川大学获奖者达31名，居全国第二。

1941年8月，恢复师范学院，下设教育、公民训育、国文、英文、史地、理化、数学、化学八个系，史地、理化、数学三个专修科。

1941年11月，教育部批准学校设文科研究所和理科研究所，并专管研究生培养。

1943年，国立四川大学迁返成都，学校由市中心正式迁到望江楼附近。1944年秋航空工程系、土木利工程系招生，1945年秋机械电机系招生，理学院扩建为理工学院。1947年四川大学接收兵工署50工厂成都分厂，建立了自己的实验工厂。1947年四川大学工学院正式建立，1948年秋新建化学工程系。该院有包括外号“黑寡妇”而有“夜空女王”之称的P-61夜间战斗机在内的各式飞机20余架和一大批机器设备，航空馆、水工实验室、机械实验工厂等颇具规模。

1948年，国立四川大学共有文、理、法、工、农、师范6个学院，25个系，10余个专修科，两个研究所。学校共有教职工981人，其中专任教授166人；在校研究生、本专科生合计6405人，占全省大学生人数的2/3以上，是当时中国国内规模最大的高等学校。

1952年，四川大学工学院的航空、化工两系调出，云南大学、贵州大学、川北大学和西南工专的土木水利系调入。1954年8月27日政务院批准“四川大学工学院独立建校”，定名成都工学院。1954年11月29日国务院批准四川化工学院与成都工学院合并，学校名称仍为“成都工学院”。

1956年，新中国建立后，国立四川大学经院系调整，成为一所在文学、史学、宗教学、数学、生物学等方面具有明显优势的文理科综合大学。

1994年4月和2000年9月，四川大学、原成都科技大学、原华西医科大学三所全国重点大学两次“强强合并”组建而成四川大学。