此时，清军已占领福建南部之漳州与江西南部之赣州，兵锋逼近广东，司礼监王坤建议应马上移跸梧州，加以躲避，朱由榔不顾瞿式耜等人的反对，在监国六天后的十月二十日就率群臣出奔梧州。不久，隆武帝的弟弟朱聿鐭在苏观生等的拥护下，广州宣布监国，派陈邦彦通告朱由榔。丁魁楚等便建议朱由榔正式称帝，以抗衡朱聿鐭，于是在十一月十二日返回肇庆，十一月十八日即皇帝位，改元永历，追尊父桂王朱常瀛为兴宗端皇帝，尊嫡母王氏为慈宁皇太后、生母马氏为皇太妃、王妃王氏为皇后，同时遥尊隆武帝后为思文皇帝。

二月十五日，正当绍武政权在同永历朝廷激战正酣，并且占据上风的时候。清军在佟养甲、李成栋统率下，伪装成明朝军队，出其不意地攻占广州。绍武帝及首辅苏观生自杀殉国，广东沦陷。隆武二年（1646年）十二月二十六日，永历帝离开肇庆再度逃入广西梧州。不久，肇庆失守，梧州告急，朱由榔又由梧州仓皇逃到桂林。在刘承胤的劝说下，朱由榔又离开桂林进驻全州（今广西全县）。当他发现刘承胤想把自己作为投降的礼物送给清军时，急忙连夜逃出全州，经由靖州（今湖南靖县）逃到柳州。在柳州，他的行装又被土司劫掠一空。

永历元年（1647年）正月十九日，李成栋部于顺治四年正月十九日由三水进至高明，留守肇庆的明两广总督朱治涧不战而逃。李成栋即命部将罗成耀留镇肇庆，自己领主力进攻梧州。梧州守将陈邦傅弃城而逃。二十九日，李成栋占领梧州。二月间，明内阁首辅丁魁楚投降，被杀。十二月，朱由榔才返回南明的后方基地桂林。

永历二年（1648年）正月二十七日，清江西提督金声桓、王得仁先发制人，擒杀巡按董学成、布政使迟变龙、湖东道成大业，宣布反清复明；二月，朱由榔又从柳州逃到南宁；四月，清两广提督李成栋反清复明，清广西巡抚耿献忠反清复明；八月，朱由榔还都肇庆。

永历三年（1649年）正月，何腾蛟在湘潭被俘杀；金声桓、王得仁在南昌覆亡；三月，李成栋兵败身死。噩耗接踵而来，朝廷上下一片惊惶。李成栋养子李元胤在肇庆行在，面见永历帝时痛哭流涕。永历帝封李元胤为南阳伯挂车骑将军印；元胤辞免，仍旧以锦衣卫都督同知提督禁旅。

永历四年（1650年）正月瞿式耜，张同敞在桂林被孔有德俘获，后二人坚贞不屈，被杀。清军重新占领湖广，其他刚刚收复的失地也相继丢掉。

永历五年（1651年）冬，朱由榔被孙可望以武力胁迫到安龙府居住（今贵州安龙布依族苗族自治县），在孙可望的软禁下，他过了三年多安稳但不自由的生活。

永历八年（1654年）孙可望欲自立，大臣吴贞毓等奉永历命欲召李定国护驾。事情败露之后，孙可望派遣郑国举兵问罪，最后孙可望以“盗宝矫诏、欺群害良”拟罪，赐吴贞毓自缢并斩吴以下十七朝臣。

永历九年（1655年）李定国把朱由榔护送到云南昆明，居住在孙可望的秦王宫。次年于曲靖交水大败孙可望，孙可望势穷降清。永历十一年（1657年）孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，滇黔虚实尽为清军所知。

永历十二年（1658年），清军三路大军入攻云南，云贵沦陷。永历十三年（1659年），朱由榔在李定国的保护下，由昆明撤到永昌（云南保山市隆阳区），又由永昌退到腾越（云南腾冲县），由腾越逃到缅甸境内，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继位。1661年8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫。

缅王莽白得到清军进入缅境的消息后，曾写信给吴三桂，到1662年1月22日，莽白将永历帝献给吴三桂，明朝皇统彻底灭亡。1662年6月1日，永历帝父子及眷属25人在昆明篦子坡遭吴国贵用弓弦勒死，终年40岁。其身亡处后改名为逼死坡。

永历帝死后庙号昭宗，延平王郑经上谥号应天推道敏毅恭俭经文纬武礼仁克孝匡皇帝。

隆武二年（1646年）十二月，清将佟养甲、李成栋攻占广州，隆武政权覆亡。清军继而转攻肇庆，威胁永历政权。永历出逃广西，被瞿式耜接到桂林安顿，清军随即攻击桂林。明清两军在桂林展开战斗，明军大胜，从而稳定了初建的永历政权，并使得金声桓、李成栋等明朝叛将也都见势反正，从而大大加强了永历政权的声势。而明军在桂林守卫战中取得胜利，在很大程度上是得到了费雷拉率领的300名葡萄牙士兵的帮助。

张岱：“福王粗知文墨，鲁王薄晓琴书，楚王但知痛哭，永历惟事奔逃；黄道周、瞿式耜辈欲效文文山之连立二王，谁知赵氏一块肉，入手即臭腐糜烂。如此庸碌，欲与图成，真万万不可得之数也。”

顾诚：“朱由榔遇事毫无主见，用人又不当，实在承担不起中兴重任。”

明遗民：“系清朝之旨，在吴君诚心未必忍为此也。因见时势不然,汉室江山悉被清得，明季气数毫无，仅仅止有吴君一营孤军，举目皆是清兵，由是势弱力微，即有万分尽忠保全永历，情如越鸡之伏鹄卵，势所不能。不但永历不能救，即吴君亦自取死之机也……汝不知周公大义灭亲，及今数千载以来，未有史传并时人有论周公之不仁义也。而日受清朝之封、搆胡人之姻，不获，已而将错就错，此数举者，深得俊杰达时、圣贤顺天、智士行权之道也，时人又安得深动吴君之心志也。吾知吴君之心身虽居清，而其志念未尝忘中国，亦未尝不悯汉民困苦，尤未尝不欲尽忠孝仁义，已成万古之美名。惟奈时势不合，只得勉而权顺天道,在其本性未必乐忍心至此也。”

在晚明的最后几十年中，南明政权曾希望借助于天主教的力量，弘光帝就曾派人去澳门搬兵求援，而永历帝作为南明政权最后一个即帝位的人也曾如此。

隆武二年（1646年），澳门葡萄牙当局发兵300人，并携大炮数门前来助战，一时使南明收复了不少失地。永历二年（1648年）10月再度危机，永历帝再次派人赴澳门求援，澳门的葡萄牙当局仅以火枪百枝相助，为了感谢传教士，永历二年（1648年）永历帝家族皆入天主教，同时宫中受洗的还有嫔妃50人，大员40人，太监无数。其嫡母王太后、妻子王皇后、太子慈炫都进行过洗礼，但永历帝本人则并未受洗。王太后又决定派使臣陈安德与传教士卜弥格直接赴罗马向教宗求援。她在致罗马教宗的书信中诚恳地祈求“天主保祐我国中兴太平”，并希望教廷“多送耶稣会士来”中国“广传圣教”。此行无一证明传教士身份的南明高级官员或宗室随行，加上永历朝廷挑拨孙李内斗导致南明快速崩溃及《鞑靼征服中国史鞑靼战纪》的宣传也击垮了欧洲亲明派幻想，此次遣使根本于事无补。此书信历时两年之久方才抵达，随后教廷又展开身份辩论。而当卜弥格携教宗复书返回抵交趾（安南）时，已经是永历十二年（1658年）8月，南明政权已经濒于瓦解，教宗的回信最终亦未能送到永历帝之手。反观，康熙大帝认传教士为亲；命遣欧使出使欧洲；向教皇和亲；欲联合荷兰灭郑明等等，相较王太后的做法，康熙大帝外交手段颇高。

王太后和康熙大帝都曾经向罗马教廷欧洲地区派遣使节，这在中国历史中是非常罕见的。

康熙元年（1662年）三月十三日，永历帝及太后、太子等一行被押回昆明。队伍来到南城外玉带河畔即将过桥时，天色未明，不知为何一只公鸡突然啼叫，引得一片鸡鸣狗叫。老百姓从梦中惊醒，看到皇帝被押送回来，知道凶多吉少，不禁失声痛哭，赶来夹道观望。后来，人们就把这座桥叫“鸡鸣桥”。

永历帝被吴三桂抓后，几个八旗兵看到永历帝的容貌，感觉永历帝具有帝王之相，先后聚集不少人，争相剪掉辫子，最后企图救他。

高祖父：朱厚熜（明世宗）

高祖母：杜太后（孝恪杜太后）

曾祖父：朱载垕（明穆宗）

曾祖母：李太后（孝定李太后）

祖父：朱翊钧（明神宗）

祖母：李敬妃（孝敬太皇太后）

父亲：朱常瀛（明礼宗）

嫡母：吕皇后（孝钦端皇后）

生母：马太后（昭圣太后）

永历帝及其家属被押回昆明，随后囚于昆明篦子坡头的金蝉寺内（地址在今昆明华山西路利昆巷）。金蝉寺在五华山的西麓，翠湖的东岸，即今华山西路坡头处。古时这一带树木繁茂，风景优美，寺观林立。从远处看，山坡地形状很像妇女梳头的篦子，后来形成街市，还真有几家卖篦子的店铺，所以得名“篦子坡”。

永历帝与太子等人被吴三桂命吴国贵绞死于篦子坡金蝉寺，昆明人认为吴三桂原是明朝臣子，永历帝虽深陷泥沼，但终究还是正统的明朝皇帝。皇帝居然被臣子逼死，出于对吴三桂投清灭明忤逆之举的义愤，人们便借用谐音，将“篦子坡”改名为“逼死坡”。到了清代道光年间，地方官员觉得这个名称有损于朝廷威名，对执政者是个讥讽，对老百姓会存有潜意识的逆反心理，就把这坡改名为“升平坡”，并立“升平坡”短碑于坡头，但“防民之口，甚于防川”，虽然坡头的石碑可以改头换面，可“逼死坡”的旧称始终不绝。清朝灭亡后，都督蔡锷在永历帝遇害的地点竖立了一块纪念碑。碑文为“明永历帝殉国处，民国元年季冬元下浣，三迤士民恭建”。

永历帝之墓至今未发现。仅贵州都匀大坪镇有永历帝的衣冠冢。当地扶姓人家说，是他们先人明朝大学士扶纲派人搜集衣冠而葬的，为隐其真，只传是桂王坟，不留碑记。扶纲是因明亡不愿降清而回乡隐居的。

帝墓左边是编修涂宏猷的发冢，右边是节愍侯邬昌期的衣带冢。民国十年都匀县奉令修史，查实桂王坟乃永历墓，才为其树碑立传，省长任可澄、省志总陈炬、知县窦全曾都为之写了碑记，碑文“大明永历皇帝陵”几个字，墓碑及碑记是时任四川綦江县县长张瑞征写的（张系都匀人），还修了些亭阁楹联，帝墓才初显规模。墓高3米、径6米，碑高1.62米，宽0.81米、厚0.13米，碑字阴刻正楷，字笔工整秀丽。涂宏猷和邬昌期二人，是咒水之难42大臣之二，坟比帝坟小得多。“文革”中被盗，帝坟从前到后挖了一个大坑，碑断为两截仰卧坟前土中。

1996年都匀市人民政府公布大明永历皇帝陵为市级文物保护单位，着手修复帝陵。坟用青石砌边，水泥勾缝，碑文由书法家芦如平书写，前边加修了上下山的双向百级石阶，供游人拜谒。

《明史·卷一百二十·列传第八·诸王五》

《南明史·卷三·昭宗本纪一》

《南明史·卷四·昭宗本纪二》

《明季南略》