正德十二年（1517），兵部尚书王琼弹劾彭泽处置失宜，连坐李昆，下吏部。法司言李昆设谋遏制强寇，功不可掩。王琼不从，李昆贬官浙江按察副使。

正德十六年（1521），明世宗即位，王琼得罪。复官，任顺天巡抚。

嘉靖元年（1522），召为兵部右侍郎，改任兵部左侍郎。

嘉靖三年（1524），大同兵变，杀大同巡抚张文锦。李昆奉命前往安抚，承制曲赦了叛军，归来后请求收恤张文锦。明世宗方恶其激变，不从。遇疾而归，卒。

曾祖父：李逊，曾任陕西行都司经历。

祖父：李杰，举人，曾任太仓卫学教授。

父：李介

毛纪：居官刚方明果，人罔敢干以私，而廉静之操，至老弗渝，其视势与利，则谨避之，曰：“升沉得丧命也，安可强邪”。