隆庆元年（1567），考中举人。

隆庆二年（1568），考中进士，授中书舍人。李颐博习典故，有才能和声望。李颐曾与谭纶谈论兵事，谭纶拱手说：“后来继我而起为国家干城者，其在公乎”。

万历初年，擢陕西道监察御史。李颐上疏举荐理学家胡居仁、薛瑄应从祀孔庙，没有得到采纳。李颐见胡居仁的裔孙胡希祖年幼且家贫，将女儿许配给他，养之于家。同僚胡涍、景嵩、韩必显，给事中雒遵相继被罚，李颐上书替他们申冤，明神宗没有采纳。李颐奉命清军湖广、广西，请求免除士民远戍，只充傍近卫所军，制可。李颐得罪张居正，出为湖州知府。历任苏松兵备副使、湖广按察使。郧阳发生兵变，知府沈鈇得罪，李颐为他申冤，而暗中歼灭首乱者。因母亲去世归乡。

万历二十年（1592），服阙，起任陕西按察使，升任河南右布政使。擢右佥都御史、顺天巡抚。升任右副都御史。以定乱兵升任兵部右侍郎。长昂桀骜不驯，李颐与总兵王保擒其心腹小郎儿等七人。别部伯牙入侵，李颐督将士败之于罗文峪，进兵部左侍郎。进右都御史。