2004年8月26日，与杰弗里·拉什、约翰·利特高、艾米丽·沃森共同出演的传记电影《彼得·塞勒斯的生与死》上映，查理兹·塞隆诠释了一个金发美女布里特·艾克拉诺的形象 ；9月12日，与佩内洛普·克鲁兹和斯图尔特·汤森德联袂主演的爱情电影《乱世三人行》上映，查理兹·塞隆饰演在二战爆发后成为一名地下间谍的时尚摄影师吉尔达·贝丝。2004年12月13日，凭借影片《彼得·塞勒斯的生与死》获得了第62届美国电影电视金球奖最佳电视电影女配角提名。

2004年以后，塞隆又开始演“丑”角色了。2005年9月12日，查理兹·塞隆领衔主演的剧情片《北方风云》上映，她在片中饰演乔茜·艾姆斯；12月2日，主演的科幻惊悚动作片《魔力女战士》上映，查理兹·塞隆饰演地下女杀手伊恩·弗莱克丝；同年，查理兹·塞隆留名好莱坞星光大道，成为第2291个留名星光大道的明星。

2006年，美国西部时间1月31日，凭借《决不让步》获得了第78届奥斯卡金像奖最佳女主角提名。2006年3月14日，担任制片人的纪录片《东部哈瓦那》上映。2007年，与汤米·李·琼斯领衔主演了由保罗·哈吉斯执导的反战影片《决战以拉谷》，扮演了一个女侦探，一贯的金发变成了棕红色。2008年，与威尔·史密斯、杰森·贝特曼等联袂主演了由彼得·博格执导的科幻动作喜剧片《全民超人汉考克》，查理兹·塞隆在片中饰演隐藏身份的女超人玛丽，摆脱了过去那些坚强的底层女性角色，转而展现出自己喜剧的崭新一面。

2009年10月5日，参与配音的动画电影《阿童木》上映；11月25日，与维果·莫特森、柯蒂·斯密特-麦菲共同主演的科幻惊悚电影《末日危途》上映，饰演妻子。2011年，与帕特里克·威尔森、伊莉莎白·里瑟等联合主演了由贾森·雷特曼执导的喜剧电影《青少年》，查理兹·塞隆饰演郁郁不得志的青春小说作家梅维斯·加里，凭借该角色获得了第69届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳女主角提名。

2012年6月1日，与克里斯汀·斯图尔特、克里斯·海姆斯沃斯合作主演的奇幻冒险电影《白雪公主与猎人》上映，查理兹·塞隆扮演白雪公主邪恶的后妈王后。同年6月8日，查理兹·塞隆与劳米·拉佩斯、迈克尔·法斯宾德、盖·皮尔斯共同主演的科幻冒险电影《普罗米修斯》在美国上映，她饰演威兰公司高级管理梅若迪斯·维克斯，冷艳气质尽显无遗。2014年5月30日，与塞思·麦克法兰、阿曼达·塞弗里德、连姆·尼森联袂主演的西部喜剧片《死在西部的一百万种方式》上映，查理兹·塞隆饰演江洋大盗的妻子路易斯·安娜。

2015年4月8日，领衔主演的惊悚悬疑电影《暗黑之地》上映，查理兹·塞隆饰演追逐自己和哥哥过去的利比·戴；5月15日，与汤姆·哈迪、尼古拉斯·霍尔特等共同主演的动作电影《疯狂的麦克斯4：狂暴之路》上映，查理兹·塞隆在片中饰演弗瑞奥萨女王，并凭借该角色获得了第25届MTV电影奖最佳女演员奖。

2016年4月22日，与克里斯·海姆斯沃斯、艾米莉·布朗特、尼克·弗罗斯特等联合主演的科幻动作片《猎神：冬日之战》上映，查理兹·塞隆饰演能量强大的邪恶女王拉文纳；5月20日，与哈维尔·巴登领衔主演的剧情片《最后的模样》在戛纳电影节上映，查理兹·塞隆扮演国际援助机构的女主管雷恩·彼得森；8月19日，参与配音的定格动画电影《魔弦传说》在美国上映，为猴子一角配音，用声音将角色特质诠释了出来。

2017年4月12日，与范·迪塞尔、道恩·强森、杰森·斯坦森等合作主演的动作片《速度与激情8》上映，查理兹·塞隆在片中饰演集残忍、冷酷、强悍于一身的神秘电脑黑客塞弗。

2018年5月4日，由查理兹·塞隆领衔主演的电影《塔利》上映，她在片中扮演快要被繁重琐碎的家务压垮的玛洛；11月2日，担任制片人的传记电影《私人战争》上映。2019年10月11日，其配音的动画电影《亚当斯一家》上映，为片中女主人莫提西亚·亚当斯配音；2019年11月3日，查理兹·塞隆获得第23届好莱坞电影奖事业成就奖；12月20日，主演的电影《爆炸新闻》在美国上映，在片中饰演梅根·凯利。2020年1月，凭电影《爆炸新闻》获得2020年第92届奥斯卡最佳女主角提名。同年7月，查理兹·塞隆出演的奇幻动作电影《永生守卫》上线奈飞，查理兹·塞隆变身黑衣墨镜的冷酷士兵。2021年5月21日，参演的电影《速度与激情9》播出，片中饰演塞弗。

2022年4月，《速度与激情10》筹备工作的进展，曾经在《速激》系列中饰演了反派赛佛的查理兹·塞隆官宣回归。5月，参演的漫威电影宇宙电影《奇异博士2：疯狂多元宇宙》官宣，在其中饰演克莉。6月3日，参演的电视剧《黑袍纠察队 第三季》播出，饰演风暴锋。7月，和导演阿方索·卡隆合作一部名为《简》的新片，和卡隆担任制片人。9月25日，主演的Netflix奇幻动作片《永生守卫2》杀青，在片中饰演安迪。10月19日，主演的奇幻电影《善恶学校》上线，饰演莱索女士。

2023年，查理兹·塞隆、丹尼尔·克雷格合作主演一部劫盗惊悚片《Two for the Money》，塞隆和林诣彬担任制作人。2025年4月4日，参演的电影《速度与激情11》在北美上映。

查理兹·塞隆的父亲是法国人，母亲是德国人。两人共同经营一家道路建设公司，查理兹·塞隆是他们的第三个孩子，她的母语是非洲土语。1991年夏天，查理兹·塞隆的母亲出于自卫，开枪杀死了酒醉回家、欲施家庭暴力的父亲。之后，法院宣判她的母亲是正当防卫，无罪释放。

2012年3月，查理兹·塞隆收养了一个4个月大的婴儿，并给他取名杰克逊。

2001年，塞隆和爱尔兰男星斯图尔特·汤森德9年前合拍《步步危机》时擦出爱的火花。2006年曾分手，但很快复合同居。2009年年底，两人在墨西哥度假，查理兹·塞隆觉得两人只剩兄妹情，提出分手。

2014年1月，查理兹·塞隆与演员兼导演西恩·潘承认恋爱关系。2015年6月，两人分手。

拥有美丽外貌且气质出众的查理兹·赛隆，很沉着冷静，也很机智，一贯以热情演绎著称，赢得了“维纳斯”的称号，向人证明了自己不是花瓶，而是拥有深厚实力的演员。（新浪娱乐 评）

她一贯以热情演绎著名，一路上也赢得了不少喝彩和奖项。此外，她对自己的私人生活也总是热情澎湃。（金羊网-新快报 评）

在塑造了一系列坚强的弱势女性角色后，敢于挖掘人性黑暗面的查理兹·塞隆，被认为是朱迪·福斯特、梅丽尔·斯特里普一类的演技派女星。（《外滩画报》评）