弘治三年（1491年）二月，调任湖广提学副使。

弘治七年（1494年）十一月，升任南京右通政，因母丧回家守孝。

弘治十年（1497年）七月，守孝期满，授为太常寺卿兼翰林院侍讲学士。当初焦芳为明孝宗进讲时，明白流畅，深得明孝宗喜爱，所以明孝宗将他召回北京任职。

弘治十二年（1499年）六月，升为礼部右侍郎。焦芳怨恨刘健压制自己，便每天当众谩骂他。刘健的批文不合他的心意，便提笔抹去，不禀报尚书。

弘治十五年（1502年）三月，升任礼部左侍郎。

弘治十六年（1503年）六月，调任吏部左侍郎。当时马文升担任吏部尚书，焦芳经常对他进行诽谤和侮辱，还暗中勾结言官，让他们抨击那些自己素来不喜欢以及地位在自己之上的人。他又上书提出御边的四条意见，企望能被采纳，但被谢迁压了下来，所以他尤其恨谢迁。每提到余姚、江西人，因为谢迁和彭华的缘故，焦芳常破口大骂。焦芳得罪了廷臣，又想升官，于是便与宦官深相勾结，以巩固自己的地位，日夜图谋逐出刘健、谢迁，取代他们的位置。

正德元年（1506年）四月，户部尚书韩文上书说财税不足。廷臣意见认为理财无奇术，唯有劝皇上节俭。焦芳知道左右有人窃听，便大声说：“百姓家庭尚需要费用，何况皇上！谚语说‘没钱就捡旧纸’。现在天下拖欠隐漏的租税不知有多少，为何不去检查追索。而只说要削减国家开支？”明武宗听后非常高兴。正好马文升辞职，于是升焦芳为吏部尚书。

十月，韩文准备要率九卿弹劾刘瑾，奏疏应当首列吏部之名，便将此事告诉焦芳。焦芳偷偷地把这一计划泄漏给了刘瑾，刘瑾于是驱逐了韩文、刘健和谢迁等人。几日后，焦芳因此事被刘瑾推荐，得以本官兼任文渊阁大学士，入阁辅政。他在内阁多年，刘瑾搅乱天下，变更成法，荼毒缙绅之士，都是他所引导。他每次拜访刘瑾，言必称千岁，而自称为刘瑾门下。批阅奏章，全都迎合刘瑾的心意。四方来贿赂刘瑾的，都先用三分之一贿赂焦芳。十二月，升为太子太保、武英殿大学士，仍兼吏部尚书。

正德二年（1507年）八月，明武宗进升焦芳为少傅兼太子少傅。

焦芳的儿子焦黄中，傲慢凶狠，不学无术，但廷试时却一定要得第一名。正德三年（1508年）三月，焦黄中参加殿试，李东阳、王鏊将他列在二甲第一名，焦芳很不高兴。他告诉了刘瑾，径自给儿子授为翰林院检讨，不久进升编修。焦芳因焦黄中的缘故，时时辱骂李东阳。刘瑾听到后说：“焦黄中昨天在我家试做石榴诗，很拙劣，你还能恨李东阳吗？”

刘瑾恨翰林官对他太傲慢，想把他们全部赶出去，被张彩劝阻。到正德四年（1509年）二月，《明孝宗实录》修成，刘瑾又重提先前的打算，张彩又极力劝阻。而焦芳父子和检讨段炅等人，教刘瑾以扩充政事为名，将编修顾清等二十余人全部赶到了各部衙门。有关官员响应诏令荐举才德兼备之士，将余姚人周礼、徐子元、许龙和上虞人徐文彪四人推荐了上去。刘瑾以周礼等人都是谢迁的同乡，而诏令又是刘健所起草，因而将这四人投进诏狱，还想将刘健、谢迁一并逮捕。李东阳极力调解。焦芳厉声说道：“纵然赦免他们的罪行，难道不应该将他们除名吗？”于是将刘健、谢迁废为平民，而张榜驱逐担任京官的余姚人。

正德四年（1509年）五月，焦芳因编修《明孝宗实录》有功，进升为少师兼太子太师、华盖殿大学士。

满剌加（今马来西亚）的使臣亚刘，本是江西万安人萧明举，因犯罪叛逃到满剌加，在正德五年（1510年）正月与其国人端亚智来朝见。后来他又图谋进入浡泥国（今文莱）索宝，并杀死了亚智等人。事情报到朝廷后，正要让所在官员调查上报，焦芳却在后面补充写道：“江西的土俗，人民多散漫不认真，像彭华、尹直、徐琼、李孜省、黄景等人，多被人们所议论。应当裁减江西乡试名额五十名，初做官的人也不要选为京职，并将这一条颁布为法令。”他还说：“王安石贻祸于宋朝，吴澄为元朝做官，应张榜公布他们的罪行，使以后不要滥用江西人。”杨廷和劝解说：“因一人为盗，而祸及一方，甚至还裁减乡试名额。宋元时期的人物，难道也要拉来一同判罪吗？”焦芳这才作罢。

当初，张彩任郎官时，焦芳极力推荐他以取悦于刘瑾，希图获得奸利。到张彩当尚书后，焦芳父子没有一天不推荐人，张彩与他的看法有时相同而有时相反，两人遂有了矛盾。而段炅见刘瑾亲近张彩，焦芳势力稍衰，便转而依附张彩，将焦芳的阴事全部告诉了刘瑾。刘瑾大怒，多次当众斥骂焦芳父子。焦芳不得已，便在正德五年（1510年）五月请求辞官归乡。

焦黄中请求阁臣庇荫，以侍读职衔随父还乡。刘瑾败后，给事中、御史纷纷弹劾焦芳父子，削夺了他的官衔，将焦黄中废为平民。后来，焦芳派焦黄中用金钱宝物贿赂权贵，上书请求洗刷先前的罪名，恢复官衔，但被吏科驳斥。于是吏部又奏请将焦黄中逮捕，押送法司，以昭示上天对他的惩罚。焦黄中狼狈逃走。

正德十二年三月二十二日（1517年4月12日），焦芳去世，终年八十三岁。

焦芳为官四十余年，史书评其“人品庸劣，不为士论所重”，在内阁多年，刘瑾搅乱天下，变更成法，荼毒缙绅之士，都是他所引导，其主要败绩如下：

焦芳现存诗文稀少，《甲申十同年图》中保留了他的两首题诗，即《同年十友会》二首，这两首诗所表达的意思，都是对同年聚会的向往，以及对无法亲赴聚会表示遗憾，同时也流露出了文人聚会的雅趣和同年诸友的勉励之情。虽然只是普通的唱和之作，文学性也很一般，但用韵和对仗皆属工整，语句顺畅，情怀抒发也恰到好处，符合同年聚会的意境和参会诸友的身份。这种典雅平易的诗风，就是当时在朝廷公卿间甚为流行的“台阁体”。作为有着多年翰林院和内阁仕宦经历的焦芳，深受台阁诗风的影响，虽然台阁体多被后世认为缺乏文学性，但焦芳的身份使得他不得不服膺并参与创作台阁体诗文。单就台阁体创作标准而言，焦芳的诗作是合格的，同时，焦芳的这两首诗也并非只是歌颂太平、记叙雍容的宴会场景，而是加入了自己的性情与志趣，在台阁体诗中亦不算平庸。

明宪宗朱见深：芳居官翰林，乃违法代人具奏草，持身不谨，难任京职。（《明宪宗实录》引）

明孝宗朱祐樘：①芳才望老成。（《明孝宗实录》引）②焦芳春宫旧臣，学行素著。（《明孝宗实录》引）

明武宗朱厚照：①卿老成端谨，中外素闻。（《明武宗实录》引）②卿累朝耆德，闻望隆重。（《明武宗实录》引）

刘大夏：养生有术惟吾道，许国孤忠共此身。翻忆玉堂灯火夜，同年兄弟老逾亲。（《寿守静先生》）

李东阳：乃以耆德硕学，尊官重望，简于朝廷，耀于天下。（《怀麓堂集》）

王鏊：时翰林皆以才华自标显，独芳以不学居期间，未尝赋一诗，缀一文。（《王鏊集》）

杨廷和等：①总裁大学士焦芳，人品庸劣，不为士论所重。（《明武宗实录》）②芳虽居翰林，素寡学性，复凶险。惟事阿附，以图进取。（《明武宗实录》）

毛玉：今盗贼纵横，饥馑荐臻，实刘瑾余烈所致。然成瑾之恶者，致仕大学士焦芳、刘宇也。芳、宇立心倾险，制行奸回，任已行私，略无顾忌。假刑赏以报恩讎，肆纷更以坏纲纪。排陷忠良，置之必死；援引憸小，立登要津。（《明武宗实录》）

熊相：故大学士焦芳党附逆瑾，浊乱朝政，生既窃权位，死复保首领，天下人心含愤未雪。（《明世宗实录》引）

王世贞：芳寡学，阅章疏不大了了，而日伺瑾所颐授，輒奉行。（《国朝献徵录》引）

查继佐：焦（芳）与尹（旻）才不能为恶，徒为逆瑾颐使，而恶之肆及，遂称殊授，百刘谢无才矣。（《罪惟录》）

张廷玉等：芳粗陋无学识，性阴很，动辄议讪，人咸畏避之。（《明史》）

一次，焦芳在为太子朱祐樘讲授儒家经典时，书中记有“智愚未有所主”一句话，他认为此处该是“知思”而非“智愚”，但还是竭尽全力地参照课本讲授。事后，焦芳查阅其他相关资料，证实自己是对的，于是就上报给了大学士万安，并弹刻该书的主要监修彭华应为原文的更改负责。彭华向万安承认了自己的失误。

焦芳非常厌恶南方人，每斥退一个南方人，他便很高兴。即使是谈论古人，他也一定诋毁南方人而赞誉北方人。他还曾做一幅《南人不可为相图》，献给刘瑾。焦芳通过刘瑾进入内阁后，操纵史笔，担任《明孝宗实录》总裁官。凡是其中的褒贬，全部按照自己的私情来定论。像叶盛、何乔新、彭绍、谢迁等南方人，为天下人所称许，是端人正士，但是焦芳对他们肆意进行诬陷和诽谤，不顾惜世人的评价，还得意地说：“当今朝廷之上，有谁像我这样正直！”而同官李东阳等人畏惧焦芳，都不敢反对。

广西土官岑浚叛乱被诛，籍没家口，当分赐诸大臣。有人跟焦芳说岑浚有个小妾很漂亮。焦芳因此通过欺骗刘瑾得到了这个小妾，非常喜欢，甚至与妻子吵架，要持刀杀了自己的妻子。等到焦芳得病，焦黄中服侍，暗中强逼小妾私通，小妾内慕焦黄中丰度且淫毒，咬臂发誓定盟相爱。从此每天夜里诱惑焦芳，把焦芳用酒灌醉，就去找焦黄中，淫荡的声音很远都听得到。

焦芳府第很宏丽，建造时劳动了几个郡。正德七年（1512年），大盗赵鐩进入泌阳，火烧了他的府第，挖开了地窖，获得不少藏金，于是赵鐩将焦芳先人的坟墓全部掘开，将挖出的骨头与牛马骨头一起烧掉。赵鐩又打开窖藏，得金帛绣蟒玉带珍玩，值千万计。他遍寻焦芳父子不得，便将焦芳的衣服和帽子挂在院子里的树上，拔剑砍掉帽子的头，让群盗将其剁碎。他说：“我为天子诛杀此贼。”赵鐩后来在临刑时叹道：“我不能亲手杀死焦芳父子以谢天下，死有余恨！”刘瑾的侄孙刘二汉应被处死，他也说：“我死固然应当，但我家的所作所为，都是焦芳和张彩所指使。现在张彩和我被处以极刑，而焦芳却唯独安然无事，岂不是冤枉！”

焦芳著有《守静文集》《经筵讲章》《馆阁纪闻》和《焦氏家训》等多部著作，今已不存。

《明孝宗实录》修成后，一些人指责焦芳故作“曲笔”，要求重修或在该实录中删正“曲笔”。重修建议未被采纳，删正的建议，应亦未能实行。明后期王世贞等人进行考证，具体指出了《明孝宗实录》中包含“曲笔”的一些证据，并解释了焦芳“曲笔”的动机。与“曲笔”之议相关，明清学者对《明孝宗实录》评价甚低。李东阳、杨廷和等人与焦芳同为总裁官，当时不能抗争，事后又反对修改，对《明孝宗实录》中的“曲笔”也难免责。

谢贵安对明历朝实录进行系统研究，认为焦芳确曾依赖刘瑾威势，在《明孝宗实录》中大做手脚，使之成为秽史。程彩萍也认为，《明孝宗实录》中经焦芳所加工部分，“常有肆意歪曲史实之事发生。”钱汝平则指出，因焦芳“曲笔”之故，嘉靖时期曾因董玘建议而对《明孝宗实录》做过改修。

焦芳“曲笔”影响到清代学者对《明孝宗实录》的整体评价。在清修《明史》中发挥重要作用且以熟稔明朝史籍著称的万斯同认为，“有明之《实录》，未有若弘治之颠倒者也。盖总裁于焦芳，而撰述于段炅辈，宜其如此？”徐乾学也认为：“明之实录，洪、永两朝最为率略，莫详于弘治，而焦芳之笔褒贬殊多颠倒。”焦芳“曲笔”导致明清学者对《明孝宗实录》整体评价不高。但因被指出的焦芳“曲笔”主要在某些人物个人品行评价方面，并未涉及孝宗朝重大史事，故《明孝宗实录》的史料价值还是不能被一概否定。

焦坟石雕位于河南省驻马店市泌阳县贾楼乡坟后村，系焦芳墓地，万历年间修建。墓区的围墙、廊房、坟头、碑刻等在“文化大革命”中被毁。沿神道两旁均衡配置的石雕共16座，也遭到不同程度的破坏，仅存马、羊、待女、卫士、虎各1件。每件重约2—3吨，采用南阳菜花石雕成。施材巧妙，刀法细腻，具有一定艺术价值。

2012年电视剧《王阳明》：魏宗万饰演焦芳。

2018年电视剧《回到明朝当王爷之杨凌传》：杨永文饰演焦芳。

2023年电视剧《天下正道》：焦长顺饰演焦芳。