1999年，为改变保守党“老男人扎堆”的形象，时任党魁黑格提拔特雷莎·梅任影子内阁的教育及就业大臣。

2001年，党魁伊恩·邓肯·史密斯安排梅在影子内阁中任交通大臣，后改任地方政府及地区事务大臣。2002年7月，特雷莎·梅出任保守党主席，是该党历史上第一位女性主席。

2003年，迈克尔·霍华德接任党魁，特雷莎·梅任影子内阁家庭事务大臣。2005年，改任文化、媒体与体育大臣。2005年，卡梅伦当选党魁，梅出任影子内阁下院领袖。2009年1月，改任就业与养老金事务大臣。

2010年5月，卡梅伦带领保守党赢得大选，任命梅为内政大臣兼妇女与平等国务大臣。

2015年5月，卡梅伦连任首相后宣布特雷莎·梅留任内政大臣。内政大臣负责治安、警察、反恐、移民等事务。梅在此位置上连干6年，是英国1951年以来任职时间最长的内政大臣。

2016年7月13日，卡梅伦辞职，特雷莎·梅接替他担任英国首相，成为继撒切尔夫人之后英国历史上第二位女首相。

2017年6月，英国举行提前大选，特雷莎·梅率领的保守党得以保持议会第一大党地位，但未能获得半数以上议席。6月9月，获女王伊丽莎白二世授权，将保守党将与来自北爱尔兰的民主统一党共同组阁。

2018年12月12日，英国保守党宣布启动针对党首特雷莎·梅的不信任投票，特雷莎·梅在保守党内部的不信任投票中过关，留任保守党党领袖及英国首相。

2019年1月16日，又反对党工党领导人杰里米·科尔宾提出的对政府不信任动议开始投票，最终，特雷莎·梅和她所领导的政府以微弱优势的325票反对、306票赞成过关；2019年6月7日，特雷莎·梅辞去执政党保守党领导人一职；7月24日，鲍里斯·约翰逊接任特雷莎·梅，成为英国首相；12月13日，特雷莎·梅连任梅登黑德选区下议院议员。

2024年3月，特雷莎·梅宣布将在年内举行大选时辞去下议院议员职务，结束她27年的议会生涯。8月，特雷莎出任英国议会上议院议员。

特雷莎·梅上任首相后的其中一项首要任务，是要处理好英国脱欧的工作。上任后不久，她在一个月内访问德国、法国、意大利等多个欧盟成员国，强调英国将来即使脱离欧盟，仍会十分重视与欧盟的关系。她还先后到访苏格兰、威尔士和北爱尔兰，向三个地方政府重申英国在“脱欧”谈判中将尽力维护地方利益。

2017年2月1日，英国议会下议院投票通过政府提交的“脱欧”法案，授权首相特雷莎·梅启动“脱欧”程序。3月16日，英国女王伊丽莎白·亚历山德拉·玛丽·温莎批准“脱欧”法案，授权特雷莎·梅正式启动脱欧程序。3月28日，特雷莎·梅正式签署了触发《里斯本条约》第50条、启动脱欧程序的信函。

2018年11月13日，欧盟与英国就英国脱欧协议草案达成一致，将脱欧日期定于2019年3月29日。根据草案，北爱尔兰与爱尔兰之间将不设“硬边界”，并且专门为应对“硬脱欧”的特殊情况预设了“保障条款”。此举遭到“硬脱欧”派议员的反对，并引发特蕾莎·梅政府多位内阁大臣接连辞职。

2019年1月15日，特雷莎·梅政府与欧盟达成的英国脱欧协议草案被英国议会下院以432票反对、202票支持的结果否决。3月12日，特蕾莎·梅的脱欧协议草案被英国议会下院以391票反对、242票支持的结果再度否决。3月29日，英国下议院以344票反对、286票同意的结果第三次否决了特蕾莎·梅的“脱欧”协议。

2017年10月，特雷莎·梅在保守党秋季年会指出，建设“全球化英国”将脱欧化危为机。“全球化英国”的内涵是在经贸、外交、安全等领域维护英国的大国地位和全球影响力。在经贸领域，英国摆脱欧盟对其与他国谈判和签署自贸协定的束缚，延续并扩大英国维护自由贸易的传统，向世界展示脱欧后的英国依旧保持开放和自信的心态。

2018年3月14日，针对俄总参情报总局前上校谢尔盖·斯克里帕尔在索尔兹伯里中毒案，特雷莎·梅决定驱逐23名俄罗斯外交官，并暂停与俄罗斯的一切双边接触。她试图说服欧洲盟友效仿英国，驱逐俄罗斯外交官。特雷莎·梅表示俄罗斯“不是战略伙伴”，该国对欧盟所有成员国的国家安全都构成长期威胁。

2018年3月27日，已有23国效仿英国驱逐俄罗斯外交官，共驱逐130人以上。

特雷莎·梅积极开拓海外市场，于2018年1月底访问中国，3月会见到访的沙特王储，8月底访问非洲三国，致力于推进英国与相关国家的经贸合作。

特雷莎·梅多次与美国总统特朗普会谈，自称与特朗普就磋商“雄心勃勃”的英美贸易协议达成一致意见。实际上，特朗普一直对英国转向“软脱欧”耿耿于怀，甚至称“退出协议对欧盟有利”，不利于英美贸易协议。对于美国提高对欧盟钢铝产品关税、退出伊核协议等有损英国利益的做法，梅表示“失望”，但避免与美直接冲突，更多是由法、德出面与美抗争。

2018年，苏格兰民族党党魁斯特金声称要搞第二次“独立公投”。特雷莎·梅，数次与斯特金会谈，恩威并施，请其不要播撒“分裂的种子”。

梅的政治盟友、北爱尔兰民主统一党党魁福斯特不愿看到将北爱与欧盟深度捆绑的条款，屡屡以撤销对保守党的支持相威胁。特雷莎·梅只能好言相劝，一再表示不会同意将北爱与英国其它地区“区别对待”。

特雷莎·梅主张以政府力量推动英国经济竞争力的提升。国家宏观计划上，特雷莎·梅延续了卡梅伦提出推动英国北部发展的《北方经济引擎》，提出了《英国工业战略》，扭转英国制造业在经济产值和就业方面贡献不断降低的状况。

《英国工业战略》提出的措施包括：鼓励科技创新、更新工业基础设施、政府采购扶植中小企业。产业层面，扶植飞机和汽车等高端制造业，至2020年前投资6亿英镑投资电动车及装备电动公交车行业，提振英国电动车制造业并在2050年实现汽车零排放，加大力度支持生命科学等高科技行业及北海的油气开采，巩固英国的既有优势。

特雷莎·梅一定程度摒弃了金融危机以来英国政府财政紧缩的政策方向，减税和新提的公共建设投资计划均将拉升财政赤字比。在税收上，特雷莎·梅将进一步降低企业税率作为提振竞争力的切入点，英国企业税率至2020年将企业税降至17%，同时承诺不会提高增值税并提升个人所得税的免税额。

财政支出上，英国将在交通、电信、住房上增加投资，从2020年起把GDP1-1.2%用于投资经济基础设施。同时推动占财政支出30.5%的社会保障和养老福利改革，节约开支。

在收入分配领域，保守党提出至2020年将最低工资提高60%，立法要求企业公布管理人员和工人的工资比并提出相应解释，对西方国家广泛存在的收入差距问题加以应对。

特雷莎·梅政策主线是管控移民及照顾弱势群体利益。推行更为严苛的移民政策，实现移民的总量控制，保守党的竞选纲领中甚至直言“进入英国的移民太多”。

具体措施包括，提高英国公民家庭成员移民英国所投靠对象的收入要求，提高学生签证的门槛，要求学生完成学业必须离开英国；借英国脱欧制定严格限制欧盟国家移民的政策。

对其他社会问题，如族群对立、性别、种族或心理或身体缺陷的歧视、无家可归等，保守党提出要关注并加强立法，如修订《家暴与虐待法》应对。

福利领域，特雷莎·梅和保守党以牺牲退休者为代价保障工作人群权益。英国养老金于2020年后终止2.5%、通胀率及平均收入增长率三者取最高标准增长的“三重保障”政策；将政府承担老年人聘请社工照料的资产标准从不包含房产的个人资产低于2.35万英镑改为包含房产总计10万英镑，并提出无力承担者可以房产抵押，去世后进行清算。

2018年4月13日，美国总统特朗普就所谓“叙利亚化学武器袭击事件”发表讲话，宣布美国已联合英国和法国对叙利亚军事设施实施精准打击。随后，特雷莎·梅、马克龙也分别宣布加入了对叙利亚的军事打击行动。

根据不完全统计，美军发射了巡航导弹100余枚，英军派遣战斗机对叙战术目标进行了空袭，法军也参与了这次行动。对叙空袭导致了3名霍姆斯平民受伤，以及大马士革科学与研究中心被毁。

2018年4月14日，美英法联合对叙军事打击行动结束。15日，法国抛出了叙利亚问题决议草案，并且得到美英的支持。

2018年7月，特雷莎·梅在北约首脑会议上宣布增兵决定，向阿富汗增派440名军人，向阿政府军提供训练、指导，但不参与作战行动。

2020年2月17日，特雷莎·梅参加迪拜全球女性论坛，她在谈到女性在职场上会遇到各种困境时，分享了自己的一件“囧事”：曾被迫在飞机驾驶舱内换礼服，仅用一个床单与驾驶员隔开。

特雷莎·梅的父亲休伯特·布雷希尔是英国国教牧师，母亲是保守党支持者，一家三口常在餐桌上讨论时政。

1976年，特雷莎·梅在牛津大学保守党的一次舞会上遇到菲利普·梅。1980年，两人宣布结婚，二人没有子女。

2012年，特雷莎·梅被诊断出患有1型糖尿病，每天至少注射两次胰岛素。

特蕾莎·梅从政经验丰富，也一直备受赞誉。但一开始担任首相，她就动作变形，昏招迭出。事实证明，她作为一个下属是称职优秀的，但不适合承担首相那么重大的责任。特蕾莎·梅犯的第一个错误是贸然举行大选，第二个错误是应对突发事件不力。失去了党内信任，失去了民心，梅的处境已经很糟糕了。而她缺乏沟通能力的性格缺陷，则让情况雪上加霜。（《南方人物周刊》评）

为脱欧而来，未脱欧已去。作为英国历史上第二位女首相，特蕾莎·梅在其三年任期内以软脱欧为己任，尽管她履行了上任伊始的选举承诺，却因迟迟未能带领英国民众走向预期发展而不得不告别政治舞台。三年时间几乎耗尽了特蕾莎·梅支持者的耐心与信任。在一次次政治考试中，特蕾莎·梅一再失去党内支持与民心所向，渐渐走向四面楚歌的境地。（《人民周刊》评）

当地时间2022年4月16日，俄罗斯宣布对英国首相等13名英国政要进行制裁。制裁名单包括英国前首相特蕾莎·梅。