更新时间：2024-08-24 20:16
特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)，特发性意指原因未明，为一组原因不明的进行性下呼吸道疾病，病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和／或肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺。
特发性间质性肺炎是指原因不明的弥漫性肺间质纤维化，为一种比较常见的肺疾病。可发生于任何年龄，患者以中、老年较多，多见于40～60岁之间。临床特征是出现进行性呼吸困难，X线显示两肺弥漫性网状结节状阴影，肺功能检查表明有限制性通气功能障碍、弥散功能障碍和肺的顺应性降低。病变特征是，早期表现为脱屑性间质性肺炎，晚期呈现不同程度的间质纤维化和蜂窝肺。多数患者呈慢性经过，但本病预后不佳，病死率甚高，常因肺功能不全和心力衰竭而死亡。平均生存期为5～6年，也有存活10年以上者。少数急性型病例进展急剧，多在6个月内死亡。年龄愈小者，病程愈短。
目前较多的看法，认为特发性肺间质纤维化是一种自身免疫性疾病。其根据是本病常常与一些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等同时发生，而且在这些疾病中，肺部发生的病变与IPF的病变极其相似。IPF患者可出现高丙种球蛋白血症，升高的免疫球蛋白主要是IgG、IgM、IgA。部分病人可检出自身抗体，尤其是抗核抗体，类风湿因子阳性率较高。患者支气管肺泡灌洗液和血清中可检出免疫复合物（IgG-抗原复合物及IgM-C3b-抗原复合物），循环中免疫复合物也可在肺泡毛细血管壁内沉积。免疫复合物激活肺巨噬细胞释放趋化因子，引起肺组织内中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞浸润，而且这些细胞能产生氧自由基，还能分泌一些蛋白酶，如胶原酶、弹性硬蛋白酶等引起肺组织损伤，巨噬细胞还可产生纤维连接蛋白（fibronectin），促进纤维细胞增生，形成纤维化。
本病亦有家族性，有些患者是双胞胎，同家族的患者，蛋管异地居住多年，仍可发生同样的疾病。遗传连锁的研究表明，家族性IPF发生的危险与免疫球蛋白的γ异型有关。此外，在IPF患者中，存在HLA-B8、HLA-B12、HLA-B15和HLA-DW3、HLA-DW6、HLA-DR2抗原者增多，均提示本病发生与遗传因素有关。
约40%患者症状发作时有流感样表现及胸部症状，也有证据表明患者发病前有接触病毒史。有人报告，IPF患者血清中EB病毒抗体增加，可测出对病毒壳体抗原的IgA。提出EB病毒可能在IPF的病因学中起重要作用。
本病早期，病变表现为脱屑性间质性肺炎，Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡腔内充满脱落的肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞、中性粒细胞，有时可见透明膜形成。肺间质水肿，其中有灶性单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润，以及广泛的纤维母细胞增生，肺泡间隔显著增宽。随着病情进展，肺泡腔和肺间质中的细胞逐渐减少。肺泡腔内炎性渗出物可发生机化，肺间质纤维组织逐渐增多，可发展至弥漫性间质纤维化。细支气管亦可见阻塞性细支气管炎病变，肺小动脉可呈现闭塞性动脉炎。细支气管和血管周围的纤维化也极为明显。到晚期，弥漫性纤维化使肺体积缩小、质地变硬，细支气管扩张呈小囊状，肺泡也不规则扩张成小气囊，小囊腔的囊壁破裂可形成较大的囊腔，这些囊被包裹于增生的纤维结缔组织之中，形成蜂窝肺。
特发性肺间质纤维化常合并肺部感染而导致呼吸衰竭。患者也常合并肺气肿、细支气管扩张和肺源性心脏病。部分患者可出现自发性气胸。少数病人可有肺性肥大性骨关节病。晚期特发性肺间质纤维化患者中，肺泡细胞癌、燕麦细胞癌、肺腺癌的发生率较高。
多年来，对IIP概念的理解一直存在差异，IIP的分类也经历了一个不断演化和修订的过程。1969年Liebow等[7]首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺炎的概念，经典的病理组织学类型有5种，即：①寻常型(普通型)间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP);②脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);③闭塞性细支气管炎性间质性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BOIP);④淋巴样间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP);⑤巨细胞间质性肺炎(giant cell interstitial pneumonia,GIP)。
1998年Katzenstein等[8]在以前研究的基础上对这种弥漫性的间质性肺疾病以特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)命名，又重新提出了新的病理类型，包括：①普通型间质性肺炎(UIP)；②脱屑性间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎并间质性肺疾病(RBILD)；③急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP);④非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)。
此分类将闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia,BIP)的概念被闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia,BOOP)所代替，而LIP和GIP这2个类型从IIP家族中被剔除，原因是发现LIP是一种与免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾患，而GIP是重金属尘肺的表现。除此之外，有的研究提出了呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病类型(RBILD)，有些国家把BOOP命名为隐原性机化性肺炎(COP)。
2000年ATS和ERS发表了有关IPF诊断和治疗的多国专家的综合意见[9]，IPF的分类和诊断达成了新的国际共识，UIP是与IPF相一致的组织病理类型，因此IPF即特指UIP，而DIP、RBILD、NSIP和AIP等为不同的独立疾病实体，它们与UIP/IPF一起同属于特发性间质性肺炎(IIP)。
时隔2年，2002年ATS又发表了对ATS/ERS分类的修订意见[10]，对IIP的亚型重新界定，指出IIP除了包括UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD和AIP外，还应包括特发性LIP和隐原性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)。COP与特发性BOOP(IBOOP)为同一概念。新的ATS/ERS分类统一了既往病理和临床对IIP概念和分类的不同看法和认识，有利于IIP的诊治以及国际间的科研合作。当然，这个分类的适用性和合理性还有待实践的检验和完善。具体分类：①UIP/IPF；②非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP);③隐原性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP);④急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP);⑤呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病(respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease,RBILD);⑥脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);⑦淋巴样间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP)。
ATS/ERS分类同时指出，IIP各型的诊断除临床和影像学资料外，明确诊断依赖于VATS/开胸肺活检，但最后的病理诊断应密切联系临床资料和影像学，即临床放射病理诊断(clinicradiologicpathologic diagnosis,CRP诊断)。单独由临床医师、放射科医师或病理科医师作出诊断都有可能是片面的，应尽可能进行CRP诊断。长期以来，病理和临床采用不同的分类标准和术语，使有关IIP各亚型的名词概念相当混乱，不利于诊治和研究。根据ATS/ERS分类，IIP的病理学分类与CRP诊断的对应关系见表1[11]。表1 特发性间质性肺炎的病理分类与临床（略）
特发性肺纤维化(IPF)/隐原性间质纤维化性肺泡炎(CFA)非特异性间质性肺炎(NSIP) 非特异性间质性肺炎(NSIP)机化性肺炎(OP) 隐原性机化性肺炎(COP)弥漫性肺泡损伤(DAD) 急性间质性肺炎(AIP)呼吸性细支气管炎(RB)
呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RBILD)脱屑性间质性肺炎(DIP) 脱屑性间质性肺炎(DIP)淋巴样间质性肺炎(AIP) 淋巴样间质性肺炎(AIP)
普通型间质性肺炎
临床特点：此型在IIP中最为常见(占65%左右)，50岁以上的成年人多发，约2/3患者年龄大于60岁，男性多于女性。临床表现为干咳、呼吸困难等，多数患者可闻及吸气性爆裂音，以双肺底部最为明显，三分之一以上的患者可见杵状指。肺功能异常主要为中至重度限制性通气功能障碍和(或)弥散功能障碍。实验室检查缺乏特征性，10%～25%的患者血清抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)阳性。
影像学特点：胸部X线片主要表现是在两肺基底部和周边部的网状阴影，常为双侧、不对称性，伴有肺容积减少。CT对UIP的诊断具有重要的意义，主要表现为两肺片状、以基底部为主的网状阴影，可有少量毛玻璃状影。在纤维化严重的区域，常有牵引性支气管和细支气管扩张，和(或)胸膜下的蜂窝样改变。
病变特点
：肉眼观察双肺体积缩小，重量增加，质地较硬，脏层胸膜增厚，散在局灶性瘢痕，可见肺气肿甚至肺大泡形成。切面呈双肺弥漫性实变区，轻重不一，严重受累处形成多房囊性结构，即蜂窝肺。低倍镜下病变呈斑片状分布，主要累及胸膜下及肺实质，间质炎症、纤维化和蜂窝肺改变轻重不一，新旧病变交杂分布，病变间可见正常肺组织。早期病变是肺泡间隔增宽充血，淋巴细胞、浆细胞和组织细胞与散在的中性粒细胞浸润，伴有Ⅱ型肺泡上皮和细支气管上皮增生，部分肺泡内可见巨噬细胞。纤维化区有数量不等的胶原纤维沉积，炎症细胞相对较少，肺泡间隔毛细血管床减少乃至完全消失，其间可形成假腺样结构，内覆增生的Ⅱ型肺泡上皮。蜂窝肺改变的区域是由大小不等的囊性纤维气腔所构成，被覆有细支气管上皮细胞。在纤维化区和蜂窝肺区可见有呼吸性细支气管、肺泡管以及重建的囊壁内有大量增生之平滑肌束，形成所谓“肌硬化”。除了上述提及的老病灶(胶原沉积的瘢痕灶)外，同时还有增生活跃的肌纤维母细胞和纤维母细胞，基质呈粘液样，位于肺间质，突向被覆呼吸上皮的腔面，此结构称为纤维母细胞灶(fibroblast foci)。总之，纤维母细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕化，不同时相病变的共存和蜂窝肺病变是诊断UIP的重要依据，也是与IIP其他类型相区别的要点[2，8]。
非特异性间质性肺炎
临床特点：本型的确切发病率尚不清楚，估计约为36/10万人，首由Katzenstein等(1994)提出。尔后的研究表明NSIP有着相对特异的临床和病理学表现，应该作为一个独立的病理实体看待。2000年和2002年的ATS/ERS分类都认同了特发性NSIP(1NSIP)在IIP家族中的地位。NSIP发病以中老年为主，可发生于儿童，平均年龄49岁，起病隐匿或呈亚急性经过。其病因不清，部分患者可伴有某些潜在的结缔组织疾病、有机粉尘的吸入、某些药物反应以及急性肺损伤的缓解期等。临床主要表现为渐进性呼吸困难和咳嗽。与UIP相比，大部分NSIP患者对皮质激素有较好的反应和相对较好的预后，5年内病死率为15%～20%。
影像学特点：高分辨CT显示双肺对称性毛玻璃影或双肺肺泡腔的实变影。
病变特点：主要病理学特征为肺间质不同程度的炎症和纤维化。根据其间质炎细胞的数量和纤维化的程度，Katzenstein和Fiori将NS1P分成3型：①富于细胞型，约占50%，主要表现为间质的炎症，很少或几乎无纤维化，其特点为肺泡间隔内淋巴细胞和浆细胞的混合浸润，其炎性细胞浸润的程度较UIP和DIP等其他类型的间质性肺病更为突出。与LIP相比，此型肺泡结构没有明显的破坏，浆细胞的浸润数量更为突出。间质炎症常常伴有肺泡呼吸上皮的增生。②混合型，约占40%，间质有大量的慢性炎细胞浸润和明显的胶原纤维沉着。此型与UIP不易鉴别，区别的要点是本病全肺的病变相对一致，无蜂窝肺，部分可见纤维母细胞灶，但数量很少。③纤维化型，约占10%，肺间质以致密的胶原纤维沉积为主，伴有轻微的炎症反应或者缺乏炎症。很少出现纤维母细胞灶，病变一致是不同于UIP的鉴别要点。
隐原性机化性肺炎
临床特点：隐原性机化性肺炎是一种原因不明的机化性肺炎，Davison等(1983)首次提出。COP发病年龄以50~60岁为多，平均55岁，无性别差异，与吸烟无关。病程多在2～6个月以内，2/5的患者发病有类似流感的症状，如咳嗽、发热、周身不适、乏力和体重减轻等。常有吸气末的爆裂音。常规实验检查无特异。肺功能主要表现为限制性通气障碍，静息和运动后的低氧血症是一个常见的特点。2/3的患者对皮质激素有较好的反应。
影像学特点：胸片表现为双侧弥漫性肺泡影，肺容积正常，复发性和游走性阴影常见，单侧肺泡阴影罕见。高分辨CT显示肺部斑片状肺泡腔内实变、毛玻璃影、小结节阴影和支气管壁的增厚和扩张，主要分布在肺周围，尤其是肺下野。
病变特点：主要病理变化是呼吸性细支气管及以下的小气道和肺泡腔内有机化性肺炎改变，病变表现单一，时相一致，呈斑片状和支气管周围分布。病变位于气腔内，肺结构没有破坏，增生的纤维母细胞/肌纤维母细胞灶通过肺泡间孔从一个肺泡到邻近的肺泡形成蝴蝶样的结构，蜂窝肺不常见。
急性间质性肺炎
临床特点：急性间质性肺炎罕见，为肺的急性损伤性病变。起病急剧(数日至数周内)，表现为发热、咳嗽和气急，继之出现呼吸衰竭，酷似原因不明的特发性ARDS。平均发病年龄49岁，无明显性别差异。常规实验室检查无特异性。AIP病死率极高（＞60%），多数在1～2个月内死亡。
影像学特点：X线胸片显示弥漫、双侧性肺阴影，CT扫描表现为双侧对称斑片状毛玻璃影。这种改变与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)类似。
病变特点：主要的病理改变为弥漫性肺泡损伤的机化期改变。病变时相一致，肺泡间隔显著增宽，增宽肺泡隔内有卵圆到梭形的纤维母细胞增生，散在淋巴细胞和浆细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮增生，细支气管上皮可有鳞状化生。少数肺泡腔内有少量透明膜。这是与其他IIP鉴别的关键点。
呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病
临床特点：本型罕见，其特点是呼吸性细支气管炎伴发周围的气腔内大量含色素的巨噬细胞聚积，与DIP极为相似。发病年龄平均36岁，男性稍多于女性，迄今报道的病例均有吸烟史；临床表现类似DIP，杵状指(趾)少见，双肺有爆裂音。与UIP相比，糖皮质类固醇治疗有明显的效果，预后较好。
影像学特点：高分辨CT扫描约2/3的患者显示网状结节影，缺乏毛玻璃样改变。
病变特点：病理变化与DIP类似，不同点在于本病相对局限在呼吸性细支气管及其周围的气腔，其内有大量含色素的巨噬细胞聚集，远端气腔不受累，并且有明显的呼吸性细支气管炎，肺泡间隔增厚和上皮化生等亦类似于DIP的表现。
脱屑性间质性肺炎
临床特点：“脱屑”是指肺泡上皮脱落聚集在肺泡腔内的现象。本型肺泡腔内聚集的细胞不是肺泡上皮而是巨噬细胞，“脱屑”这个概念不准确，但一直延用此命名。DIP的治疗和预后都较UIP为好，10年生存率大约为70%。DIP多见于有吸烟史者，平均发病年龄是42岁，男性多见，约为女性的2倍。大多数患者为亚急性起病(数周至数月)或隐匿，临床表现与UIP类似，咳嗽和呼吸困难是最常见的症状，半数患者有杵状指。肺功能为限制性通气障碍，伴有弥散功能降低和低氧血症。一般实验室检查无特殊发现。
影像学特点：20%的患者胸片接近正常。大约1/4的患者胸片和高分辨CT扫描显示在中下肺野出现弥漫的毛玻璃样改变，后期也可出现线状、网状、结节状间质影像。
病变特点：主要的组织学特点是弥慢性的肺泡内巨噬细胞聚集，均匀分布。这种变化在呼吸性细支气管周围尤为明显，并弥散到远端气腔甚至整个肺实质。除了肺泡壁轻至中度增厚外，无纤维化瘢痕、蜂窝肺，纤维母细胞灶缺如或不明显。间质有少量淋巴细胞和浆细胞浸润。
特发性间质性肺炎蛋白质
目的应用蛋白质组学的方法筛选出特发性间质性肺炎（IIP）相关蛋白质，为阐明IIP的发病机制和预后提供理论依据。方法收集8例通过小切口开胸肺活检获取的新鲜肺组织及5例远离肺部良性病变的肺组织，提取组织总蛋白，运用固相PH梯度（IPG）双向凝胶电泳（2-DE）技术分离组织总蛋白，图象分析软件识别差异表达的蛋白质点，运用基质辅助电离解析飞行时间质谱（MALDI—TOF—MS）获取肽质量指纹图谱（PMF），检索数据库鉴定差异表达的蛋白质点，明确其生物学功能。结果建立双向电泳图谱，质谱分析鉴定出7个差异表达的蛋白质，分别为热休克蛋白70、膜联蛋白Ⅱ和触珠蛋白等。结论建立了重复性较好的IIP与正常肺组织的双向电泳图谱，并鉴定出-些与IIP发病机制相关的蛋白质，为进-步寻找IIP特异分子标志物和靶向治疗打下坚实的基础。
淋巴样间质性肺炎
临床特点：LIP为一组肺淋巴组织增生性疾病，原来报道的LIP，一部分是发生于肺的粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤(MALT)。2002年的ATS/ERS分类重新将特发性LIP归入IIP家族的原因，主要是考虑到在IIP的鉴别诊断中需要考虑LIP，而且其本身也是一种不明原因的间质性肺炎，且显示与间质性肺病相似的临床和影像学特点。在HIV感染的人群、其他免疫缺陷和自身免疫性疾病患者中相对常见，1/3患者伴有sjǒgren综合征。
影像学特点：X线胸片表现为实变和血管周围浸润影。
病变特点：肺间质中弥漫性的淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，具有生发中心的淋巴滤泡常见。Ⅱ型肺泡上皮有增生，肺泡腔内巨噬细胞增多。肺泡内的机化和巨噬细胞的聚集少见或轻微。免疫球蛋白轻链染色显示B细胞为多克隆性。鉴别诊断包括支气管粘膜相关淋巴组织增生(弥漫性淋巴组织增生)、结节样淋巴组织增生、MALT性和小细胞淋巴瘤，以及NSIP、过敏性肺炎和UIP等。
本病预后不良，大部分患者因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，存活时间仅3～5年。中国尚无确切的患病率，缺乏特效治疗方法，严重威胁着人们的健康。近年，由于研究方法的改进，电视胸腔镜(VATS)/开胸肺活检的开展，在国外近年来本病已成为呼吸病理研究的热点。国内相关报道也日益增多[1～6]。
IIP的诊断和分类对病理医师是一个新的问题，病理医师必须仔细阅片，密切联系临床和影像学资料，才能做出正确的诊断。尽管IIP各型都表现为不同程度的间质炎症和纤维化，但每型都有各自的病变特点。在病变进程上，除UIP显示病变进展不一致外(即新老病变交杂、病灶之间有接近正常的肺组织)，其他各型都显示病变在同一个阶段。胸膜下的蜂窝肺主要见于UIP，其他各型不易见到或出现较晚。DIP主要表现为弥漫性的肺泡内巨噬细胞聚集。RBILD的病理变化与DIP类似，不同点在于病变相对局限在呼吸性细支气管及其周围的气腔，有明显的呼吸性细支气管炎。纤维母细胞灶主要见于UIP。AIP有透明膜形成，其他各型则无此变化。COP主要显示呼吸性细支气管及以下的小气道和肺泡腔内有机化性肺炎改变，其他各型的BOOP样改变较局限或缺乏。
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