全国抗战爆发后，经党组织营救，王根英被释放出狱，随后来到延安，进入陕甘宁边区党校学习，后到《新中华报》社工作。

1938年（民国二十七年）秋，奉命调往抗日前线，任八路军第129师政治部供给部财经干部学校政治指导员。

1939年（民国二十八年）3月8日，八路军129师供给部和学校驻地遭日军突袭包围。在突围的危急关头，王根英发觉一个装有党内重要文件和公款的挎包没有带出来，毅然冲回村中去取，路上与日军遭遇，经过了一番与日军的顽强抵抗，不幸壮烈牺牲，年仅33岁。

早在1923年（民国十二年），王根英就认识了此后与她的命运休戚相关的陈赓。当时，陈赓的公开身份是工人夜校教员。课堂上，陈赓的讲解深深打动了学员，王根英听得如痴如醉。课余时间，陈赓又与学员们打成一片，了解学员们的思想动态。王根英美丽漂亮，举止洒脱大方，陈赓十分赏识她。他曾大胆地表示对她的好感，还几次到王根英父母住的破旧棚户区去看望他们。陈赓聪明过人，来到上海的时间不长，就学得一口流利的上海话。他与上海当地人说话时，一般人很难听出他是外地人，这对他结交朋友开展工作帮助极大。陈赓用上海话拉家常，王根英的父母很是喜欢他。但当时王根英的心思都扑在工作上，不愿考虑个人情感问题。

1927年（民国16年），陈赓和王根英都作为代表出席了在武汉举行的中国共产党第五次全国代表大会。陈赓决定抓住这次机会向她表白。在一次听报告的过程中，陈赓拿出一张纸条，写下：“王根英同志，我爱你！我向你郑重求婚，希望你嫁给我！陈赓。”写罢，他把纸条递给王根英。王根英虽然心里暗暗喜欢陈赓，但并不认同他这种求爱方式。她把陈赓写的纸条贴在了身边的墙上，然后继续听报告。陈赓不肯罢休，继续写道：“根英，我爱你！我请求你作我的妻子！”王根英如法炮制，又贴到了墙上。陈赓的“调子”越来越高：“根英，我发誓娶你为妻！不达目的，决不罢休！”陈赓的这张纸条王根英连看都没看，就直接贴到了墙上。

此时正好休息，大家都围拢了上来。有人开玩笑说：“王根英，你这样处理情书，到底是同意还是不同意呢？”陈赓顽皮地说：“我看总不是反对吧！她正希望更多的人知道我陈赓正在向她求婚呢！”王根英“严肃”地问陈赓：“你别太自信！我为什么要嫁给你？”陈赓是一位乐观幽默的人，无论何时、何地、何事、有何困难、有何险恶，他均笑嘻嘻，乐呵呵，妙语连珠，无拘无束，一言既出，四座生风，人称“军中幽默大师”。陈赓这时充分发挥他的幽默才能：“你为什么要嫁给我？这还不好回答？因为我爱你嘛！再说，我们郎才女貌兼女才郎貌，志同道合且有感情基础呀！”陈赓求爱这件事轰动了大会，周恩来知道后批评陈赓不懂恋爱的艺术，求爱不讲策略。周恩来和邓颖超亲自出面找王根英谈话，王根英羞涩地答应了。中共“五大”结束后，经党组织批准，陈赓和王根英在武汉结婚，成为一对革命夫妻。

他们新婚后，陈赓就与王根英分开了，跟随周恩来去了江西，筹措和参加了南昌起义。起义军撤出南昌向广东进军中，陈赓于1927年（民国十六年）8月24日的会昌战斗中负了重伤，左腿中了三颗子弹，胫骨腓骨全被打断。陈赓历尽千难万险，经汕头、香港到上海。当见到了拖着重伤之躯的丈夫，王根英喜极而泣。王根英还带来年幼的妹妹王旋梅、弟弟王鑫昌，四人组成一个“像样”的家庭，以免敌人疑心。王根英的主要工作是协助陈赓开展情报工作。

1929年（民国十八年），王根英在上海生下了儿子陈知非，1931年（民国二十年）4月，中央特科的负责人顾顺章被捕叛变，陈赓与顾顺章的工作关系密切。因此，周恩来让陈赓隐避起来，不久又让陈赓去天津工作。

1931年（民国二十年）9月，陈赓装作一个病人，带全家从天津乘火车绕道青岛回到上海。陈赓被派往鄂豫皖红四方面军工作，王根英带着儿子留在沪东区工作。

1932年（民国二十一年）1月28日，日军进攻上海，国民革命军第十九路军奋起抵抗。中共上海党组织紧急动员起来，全力支持十九路军。王根英组织了沪东工人救护队，直接开到前线服务。“一·二八”抗战结束后，王根英回到工厂做工，她先后在香烟厂、套鞋厂当工人，其间继续领导和组织工人的斗争。此间全国总工会成立女工部，王根英被调任女工部部长。

1932年（民国二十一年）秋天，陈赓在新集-胡山寨会战中右腿膝盖处负重伤，同年10月离开部队到上海治伤。伤愈后，中共党组织决定他们夫妇一同回中央苏区。动身之前的1933年（民国二十二年）12月，由于叛徒出卖，王根英在家里被捕，被关进了上海提篮桥监狱。王根英被判有期徒刑8年，后被转送“南京第一模范监狱”，当时这里关押的还有帅孟奇、夏之栩、何宝珍等“女政治犯”共20余人。她们在狱中组织了数次绝食斗争，王根英表现得坚定勇敢。

1937年（民国二十六年）8月，周恩来和朱德、叶剑英到南京参加蒋介石召开的国防会议，得知王根英她们还被关押着，于当年8月19日亲自与叶剑英、童小鹏到了监狱，点着王根英等3人的名字说：“今天我要见见她们！”王根英她们见到周恩来和叶剑英时，都惊呆了！她们早已做好了牺牲的准备，没打算活着出去，更没有想到周恩来和叶剑英亲自到监狱来营救她们！

周恩来派车将王根英接到八路军驻南京办事处。又亲自带王根英到了西安。

1937年（民国二十六年）8月26日，王根英又由西安转云阳八路军总政治部和陈赓团聚。陈赓在1937年8月27日的日记中写道：“昨日根英由西安到云阳总政治部，小平同志加菜为我们庆贺，并另辟一室使我们做竟夜之谈。是晚彼此互诉离情，直达深夜，尚无疲意，其快乐有胜于1927年（民国二十七年）武汉新婚之夕。王根英在狱达4年，艰苦备尝，在敌威迫利诱下，始终坚持共产党员的立场，不为动摇，使我对她更加敬佩。”王根英去延安边区党校学习。她首先对近4年的监狱斗争做了回顾总结，也回顾了自己的革命生涯。她将这些写成了总结，保留下来的有《王根英自传》《狱中斗争》等数篇文稿。

1938年（民国二十七年）秋，中共党组织批准王根英到一二九师去工作，被分配到供给部办的财经干部学校任政治指导员。

1939年（民国二十八年）3月8日，王根英随师供给部驻在南宫县的“前后王家村”。这天敌人进攻冀南军区驻地，师供给部被敌人包围，王根英把组织给自己的骡子给伤员骑，自己徒步随警卫部队突出重围。她冲到村外刚喘了口气，突然发现装有文件和公款的挎包没有带出来，便毅然独自向村中奔去。大家想拦也没有拦住。她在驻地将挎包取出，不幸在出村时与敌人遭遇。同志们清楚地看见她在敌人的机枪扫射中倒下了！等大家组织好队伍冲到村边来接应她时，她已经壮烈牺牲！她的身上，有弹洞也有多处敌人的刺刀洞痕！汩汩的鲜血，染红了身下的泥土……

王根英牺牲的时候，陈赓正率三八六旅越平汉线西进。他在当天知道了这个消息。三八六旅的政委看见，陈赓手捏报告妻亡的电报，泪水滚滚而落……有记日记习惯的陈赓，当天在日记中只写了一句话：“三·八，是我不可忘记的一天，也是我最惨痛的一天。”此后一个多月，他中断了日记的写作。还对战友说：“我要为她守节三年！”果然，陈赓在王根英牺牲三年后才重新考虑再组家庭。

王根英烈士故居遗址纪念碑位于上海市杨浦区通北路唐山路口。王根英烈士故居原在韬朋路(今通北路唐山路口)的一排五间的平房，抗日战争期间被焚毁，战后在原址重建和原屋相仿的平房。1995年因周家嘴路辟通工程被拆除。　2010年1月28日，上海市杨浦区文化局在周家嘴路通北路口设立王根英烈士故居遗址纪念碑。

2014年9月，王根英名列第一批300名著名抗日英烈和英雄群体名录。