更新时间：2024-07-11 12:10
环氧化酶抑制剂是对环氧化酶具有抑制作用的化合物。环氧化酶抑制剂包括两大类：一类为非特异性环氧化酶抑制剂，即可同时抑制COX-1和COX-2，如阿司匹林等。第二大类为特异性的COX-2抑制剂，如塞来考昔是第一个由FDA批准的用于FAP治疗的COX-2特异性抑制剂。
环氧化酶抑制剂是对环氧化酶具有抑制作用的化合物。环氧化酶存在两种同工酶，其中COX-1是一种合成酶，在很多组织中表达，包括胃粘膜、血小板和肾脏。COX-2是一种诱导酶，常与炎症以及组织愈合有关。大量研究资料表明，大多数肿瘤中存在COX-2的过度表达，而COX-1在肿瘤组织和正常组织中无明显差异。环氧化酶在肿瘤发生发展过程中的作用主要集中在COX-2的研究上。
一般根据IC50COX-2/IC50COX-1之比，将COX抑制剂分为COX-1特异性抑制剂，COX非特异性抑制剂，COX-2倾向性抑制剂和COX-2特异性抑制剂四大类。传统的NSAIDs大多数为非特异性的COX抑制剂，COX-2倾向性抑制剂包括尼美舒利(nimesulide)、美罗昔康(meloxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)等，COX-2特异性抑制剂主要包括塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(porecoxib)、瓦德昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)等。以下对COX-2特异性抑制剂作一简要介绍。
塞来考昔
商品名为西乐葆，是第一个在1999年1月被FDA批准用于治疗FAP、骨关节炎、类风湿关节炎和硬化性脊柱炎的COX-2特异性抑制剂。体外试验证实，Celecoxib对COX-2活性抑制作用较COX一1高400倍。口服吸收快，给药后3小时达血浆峰值，t1/2为10～12小时；与蛋白结合率97%，分布广，稳态分布容积约为400 L。它主要通过肝脏P450系统代谢清除，血浆清除率为500 ml/min，3%以下以原形从尿和粪中清除，代谢物57%经粪便排泄，27%经尿液排除。推荐剂量：成人镇痛100 mg，2次/d；成人骨关节炎，100 mg，2次/d，最大剂量400 rag；成人类风湿关节炎，200 400 mg，2次/d，最大剂量800 mg；FAP，400 mg，2次/d。
Rofecoxib
商品名万络，1999年5月被FDA批准的COX一2特异性抑制剂。对COX一2活性抑制作用较COX一1高800倍，具有更高的镇痛、消炎作用和极佳的胃肠道安全性。口服吸收，给药后2～3小时达血浆峰值，t1/2为17小时，与蛋白结合率87%，服用12．5 rag和25 nag本品，其表观分布容积分别为91 L和86 L，血浆清除率分别为141 ml·min-1和120 ml·min-1，它主要通过肝脏代谢清除，细胞色素P450基本不参与本品的代谢，大多以还原形和结合形代谢产物由尿中排出。小于1%的药物以原形从尿清除。推荐剂量：本品可空腹或饭后服用，镇痛100 mg，2次/d；骨关节炎，12．5 mg，1次/d，最大剂量25 mg/d；急性疼痛和原发性痛经初始剂量50 mg，1次/d。
帕瑞昔布(porecoxib)
商品名为普瑞昔布，2001年10月被美国FDA批准，可用于控制外科手术或外伤引起的急性疼痛，减少对吗啡的需求。一项研究表明，其对全膝关节置换手术及妇科术后止痛效果优于吗啡。对COX一2活性抑制作用较COX一1高5 000倍，该药肌肉注射或静脉注射均可，达峰时间0．5～1．5小时。t1/2为8～11小时。
消化系统不良反应
尽管发生率较传统NSAIDs显著减少，仍有一定比例的消化系统不良反应，包括腹痛、恶心、呕吐、烧心以及消化性溃疡、出血、穿孔等。在一项研究中，口服塞来昔布(50～800 mg/d)，安慰剂组、对照组服用奈普生(1 000mg/d)、布洛芬(1 600 mg/d)、双氯芬酸(100～150 mg/d)，经内镜检出的胃、十二指肠溃疡的比例依次为1．88%，1．98%和5．85%。另一项关于罗非昔布的研究中，风湿性关节炎患者随机接受罗非昔布(50 mg/d)或对照组奈普生(500 mg，2次/d)，平均治疗9个月。有临床意义的上消化道不良事件，包括穿孔、梗阻、症状性溃疡和上消化道溃疡的发生率为一年2．09次/100患者，而对照组为4．49次/100患者，相对危险性下降54%(P<0．01)。并发的上消化道不良事件的一年累计发生率(包括穿孔、梗阻和血红蛋白下降≥2 g)试验组为0．59次/100患者，对照组为1．37次/100患者。相对危险J生下降57%(尸<0．01)。临床消化道出血总发生率在试验组为1．2%，对照组3．0%，相对危险性下降62%P<0．01)。瓦德昔布的研究结果类似，试验组口服瓦德昔布(20～40 mg/d)，对照组口服萘普生(500 mg，2次/d)，经内镜检出的胃、十二指肠溃疡发生率试验组为12%，对照组为18%。
心血管系统不良反应
心绞痛、房颤、心律失常、心肌梗死等。从理论上讲，使用特异性COX一2抑制剂可减少全身PGI：的产生，但对血小板的TXA。无作用，从而可能增加对血栓形成刺激物的反应，使患者更易发生急性心血管事件。近期有文献报道，服用罗非昔布组血管内血栓发生率为1．7%。心肌梗死的发生率为0．5%，萘普生组为分别为0．7%和0．1%。但Konstam等对23个罗非昔别为0．7%和0．1%。但Konstam等对23个罗非昔布的临床试验进行荟萃(Meta)分析，该药与安慰剂比较，终点事件(心血管、出血和未知原因引起的死亡)的RR为0．84(0．51～1．38)，证明不增加心血管事件的危险性。
泌尿系统不良反应
长期服用，肾脏损害发生率提高。其对肾脏的影响小于传统的NSAIDs或与之相似，最常发生于治疗开始后早期。一项健康老年人参加的罗非昔布治疗组和吲哚美辛的双肓对照研究中，治疗组尿钠排泄短暂减少，而对照组在治疗2周后，GFR和肌酐清除率显著下降，但治疗组无显著改变。
血液系统
尚未观察到TXB2、出血时间或血小板聚集的明显改变。
其他
全身反应：寒战、潮红、水潴留、周围性水肿等；眼、耳、鼻、喉：视力模糊、结膜炎、耳垢阻塞、耳鸣、鼻塞、过敏性鼻炎、咽炎、喉炎、扁桃体炎等；免疫系统：过敏症、虫咬反应；代谢：食欲改变、胆固醇增高、体重增加；肌肉关节系统：软骨损伤、关节腔积液、肌痉挛、肌无力、骨骼肌疼痛、腱鞘炎；神经精神系统：感觉迟钝、失眠、偏头痛、嗜睡、眩晕、焦虑、智力减退等；呼吸系统：咳嗽、哮喘、呼吸困难、肺炎、肺充血等；皮肤和软组织：脱发、遗传性过敏性皮炎、接触性皮炎、单纯疱疹、带状疱疹、指甲异常、瘙痒症、皮疹、风疹、干燥病等。
禁忌用于对本品或对赋性剂过敏者，以及对阿司匹林或其他NSAIDs曾出现过哮喘、荨麻疹或变态反应者。对磺胺药过敏(塞来昔布)和孕妇、哺乳期妇女。
(1)氟康唑：塞来昔布在肝内经细胞色素P450作用，可能会与其他同样经P450代谢药物发生相互作用。如氟康唑，该药物可使塞来昔布浓度升高2倍。
(2)血管紧张素酶抑制剂，合用可降低其降压作用。
(3)锂剂，可使锂浓度升高。
(4)呋塞米(速尿)和噻嗪类，降低其排尿利钠作用。
(5)利福平，合用可降低罗非昔布血药浓度。
(6)氨甲蝶呤，合用可升高氨甲蝶呤浓度，减少其肾脏排泄。
(7)华法林，合用可使凝血酶原时间延长更加明显。
(1)对于以往有消化道病史、胃肠道出血史和服用过NSAIDs的患者，应用此类药物采用最小有效剂量，按最短疗程进行治疗。
(2)对有心肌梗死或脑血管意外的患者，不管是否服用NSAIDs或特异性COX一2抑制剂，应推荐服用低剂量的阿司匹林。
(3)对有肝功能损害的患者，接受本品时应密切监测．如肝脏症状和体征持续加重或出现全身反应，应停药并接受治疗。
(4)对有肾脏损害的患者，慎用。
(5)有哮喘、荨麻疹和急性鼻炎者慎用。
(6)老年人：与年轻患者相比，在疗效和安全性上无显著差别，不必调整剂量，但应从小剂量开始。
(7)对年龄在18岁以下的患者其安全性和疗效无评价，应慎用。