图第一信使作用图

（图片来源：细胞生物学网络课程）

细胞内的信号转导过程是由复杂的网络系统完成，这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和小分子活性物质。很多小分子的化学物质可以作为外源信息在细胞内的信使，对相应靶分子的活性进行调节。它们在上游信号分子的作用下可以发生浓度的迅速上升或下降，进而使相应的靶分子（下游信号转导分子）的活性升高或降低，继而使信息向下游传递。因此细胞内小分子信使，亦被称为生命“第二信使”。

作用方式

第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥特定的生理功能或药理效应。第二信使的作用方式一般有两种：①直接作用，如Ca能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩；②间接作用，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。

图cAMP激活蛋白激酶A

（图片来源：细胞生物学网络课程）

生理作用

环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）

cAMP产生后，主要通过蛋白质磷酸化作用继续传递信息，这是由细胞内一种专一酶（依赖cAMP的蛋白激酶A[PKA]），将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，将其激活或钝化。这些被共价修饰的靶蛋白往往是一些关键调节酶或重要功能蛋白，因而可以介导胞外信号，调节细胞反应。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性则在蛋白质脱磷酸化作用下恢复原状。

图cAMP与蛋白激酶A对细胞活性的影响

（图片来源：细胞生物学网络课程）

萨瑟兰发现环磷酸腺苷

厄尔·维尔伯·萨瑟兰（Earl Wilbur Sutherland），对环磷酸腺苷的发现和第二信使的提出，使人类对生命奥秘的认识大大向前迈出一步，并为未来的众多研究工作奠定基础。萨瑟兰更因此于1971年荣获诺贝尔生理学/医学奖。

美国哥伦比亚大学坎德尔教授通过研究得出结论：环磷酸腺苷在修复脑细胞、活化脑细胞、调节脑细胞功能方面有非常重要的作用，使短时记忆转化为长时记忆力，并缓解脑细胞疲劳，延缓脑细胞的衰老，因此坎德尔荣获2000年诺贝尔医学奖。

生理活动的调节作用

环磷酸腺苷与细胞增殖分化

细胞增殖与分化是细胞的两个基本特征。平常大家听到的“肿瘤”、“癌症”，从医学角度来说就是细胞增殖和分化发生异常后导致的疾病。细胞增殖与分化是一对既相联系又相矛盾的过程，环磷酸腺苷在调节这对矛盾中起着重要的作用。科学研究发现环磷酸腺苷对离体细胞具有抑制细胞分裂、促进分化的作用，因此凡能使细胞内环磷酸腺苷含量升高的因素均能降低细胞的生长速度，抑制细胞的增殖，而促进细胞的分化。1992年，宫崎（Miyasaki）教授研究发现环磷酸腺苷对细胞增殖具有双重效应，即在G0或G1早期时对细胞增殖具有促进作用，而在晚G1期时则起抑制作用。

环磷酸腺苷与激素的合成与分泌

激素分泌适量是维持机体正常生理功能的一个重要因素。对机体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用，是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。

环磷酸腺苷具有调节神经递质合成，促进激素分泌的作用。含氮类激素作为第一信使，与靶细胞膜上相应的专一受体结合，这一结合随即激活细胞膜上的腺苷酸环化酶系统，在Ca存在的条件下，三磷酸腺苷转变为环磷酸腺苷。环磷酸腺苷为第二信使，信息由第一信使传递给第二信使。环磷酸腺苷使胞内无活性的蛋白激酶转为有活性，从而激活磷酸化酶，引起靶细胞固有的、内在的反应，如腺细胞分泌、肌肉细胞收缩与舒张、神经细胞出现电位变化、细胞通透性改变、细胞分裂与分化以及各种酶反应等等。另外，大量试验表明，一些二级促激素促进次级激素合成是通过环磷酸腺苷途径调节的。

环磷酸腺苷与膜蛋白活性

生物膜所含的蛋白被称为膜蛋白，它是生物膜功能的主要承担者。膜蛋白的功能是多方面的。其最重要的功能之一为信号转导。信号转导是生命活动的基础，生物体通过信号转导来对外界刺激和内部变化做出反应，信号转导在细胞的生长发育、神经和激素的调节、免疫和衰老等各方面起着重要作用。

环磷酸腺苷称为第二信使，它能引发细胞内一系列生化反应而产生最终生物效应。如肾上腺素在肾上腺髓质分泌后通过血液输送至肝细胞产生效应，它们与肝细胞表面受体相结合后，能使膜上腺苷酸环化酶活化催化三磷酸腺苷形成环磷酸腺苷，后者使蛋白激酶等一系列酶蛋白相继活化，最终使糖原分解成葡萄糖，从而使血糖浓度升高。另外，环磷酸腺苷可促使非神经细胞膜上某些蛋白的磷酸化，使其构型发生改变，从而调节膜对一些物质的通透性。如在红细胞中，环磷酸腺苷激活细胞膜上的蛋白激酶，使膜上的Spectin蛋白磷酸化后，对红细胞膜的理化性质及红细胞的形态产生极为重要的调节作用。

环磷酸腺苷与神经活动

神经系统是人体内最重要的调节系统。在神经系统调节下，人体内各个系统和器官能对内、外环境的变化做出迅速、准确且较完善的适应性反应，调整其功能状态来满足当时生理活动的需要，以维持整个机体的正常生命活动。许多因子参与了神经活动的调节过程，其中环磷酸腺苷起到了非常重要的作用。

1971年，科学家证明了环磷酸腺苷参与神经节突触传递。认为当某些神经细胞兴奋时，突触前神经末梢释放递质作用于突触后膜上相应的受体并激活腺苷酸环化酶，在突触后膜合成环磷酸腺苷，进而激活蛋白激酶A（PKA），通过膜蛋白的磷酸化改变膜对离子的通透性，从而影响神经细胞的兴奋性。神经组织内含有高水平的环磷酸腺苷及其代谢调节酶，在脑、脊髓、脑脊液和外周神经中都有大量环磷酸腺苷存在。在脊椎动物脑中，环磷酸腺苷含量最高，比非神经组织高约10倍，腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷磷酸二酯酶含量也比其他组织高10～20倍，以上说明在神经组织中，环磷酸腺苷的合成和分解速度远远高于其他组织，在神经组织中起重要作用。

另外，科学家对背根神经节神经元对髓鞘抑制性蛋白-髓鞘相关糖蛋白（MAG）的反应性进行检测发现，在通常情况下，蛋白-髓鞘相关糖蛋白促进新生的背根神经节神经元再生。但如果环磷酸腺苷的效应因子蛋白激酶A被抑制的时候，这些细胞则不再受蛋白-髓鞘相关糖蛋白影响。相反的，如果提高成年神经元环磷酸腺苷的水平则会引起它们像新生的神经元一样，在蛋白-髓鞘相关糖蛋白存在情况下进行生长。因此，这是第一次发现环磷酸腺苷水平、神经元的生长阶段和对髓鞘反应性三者之间存在某种关系，也更证明了升高成年神经元胞内的环磷酸腺苷水平能使生命体表现的更年轻。

环磷酸腺苷与基因表达

基因（遗传因子）通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。基因表达是指细胞在生命过程中，把储存在脱氧核糖核酸顺序中遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。

基因表达的调控可发生在转录、转录后加工和翻译阶段。近年来的研究表明，真核细胞中环磷酸腺苷的作用与转录因子调节有关。1986年发现许多环磷酸腺苷诱导转录的真核基因的启动子周围都含有一致或近乎一致的8个碱基对的回文序列5’－TGACGTCA－3’，并命名为环磷酸腺苷反应序列（CRE），是这些基因识别环磷酸腺苷信号的重要部位。同时，他们还发现环磷酸腺苷诱导的靶基因表达需要PKA的激活，环磷酸腺苷水平增高激活PKA，PKA又可能通过使某些特异的转录因子进行磷酸化，介导环磷酸腺苷引起的基因表达。在基因的转录区中有一类环磷酸腺苷应答元件，可与环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（CREB）相互作用而调节此基因的转录。当PKA的催化亚基进入细胞核后，可催化反式作用因子-环磷酸腺苷应答元件结合蛋白中特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的环磷酸腺苷应答元件结合蛋白形成同二聚体，与脱氧核糖核酸上的环磷酸腺苷反应序列结合，从而激活受环磷酸腺苷反应序列调控的基因转录。

另有研究表明，下丘脑分泌的生长激素释放因子被脑垂体产生的生长激素细胞表面受体接受后，通过胞内环磷酸腺苷信号通路调节生长激素的合成和分泌。此激素合成和分泌的过量或不足会造成“巨人”或“侏儒”。一些二级促激素促进次级（三级）激素合成也是通过环磷酸腺苷途径调节的。

环磷酸腺苷与嗅觉激活

嗅觉是人体的重要生理功能之一，具有辨别气味、增进食欲、识别环境及报警等作用，还可通过中枢神经系统影响人的情绪和调节生命周期。

研究发现，嗅觉感受器的这一传导过程，并不经过膜蛋白磷酸化过程，而是环磷酸腺苷直接作用于离子通道。

环磷酸腺苷对健康的积极意义

环磷酸腺苷增强机体免疫力

现代免疫学认为，免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。如果人体免疫系统不能正常发挥保护作用，就极易出现细菌、病毒、真菌等引发的感染，免疫力低下最直接的表现就是容易生病，因经常患病加重了机体的消耗，所以一般会有体质虚弱、营养不良、精神萎靡、疲乏无力、食欲降低、睡眠障碍等表现。人体的免疫力大多取决于遗传基因，但是环境因素的影响也很大，如饮食、睡眠、运动、压力等。其中饮食对免疫力具有决定性的影响力，因为有些食物的成分能够协助刺激免疫系统，增强免疫能力，如果缺乏这些重要营养素成分，会严重影响身体的免疫系统机能。

研究发现老年鼠脾脏淋巴细胞的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平明显低于青年鼠，其中以环磷酸腺苷的水平下降的幅度最大，表现为环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷的比值较青年鼠低。而补充环核苷酸可使老年鼠脾脏组织中环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平明显升高，其中环磷酸腺苷的上升水平更为明显，使得环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷的比值恢复到青年鼠水平，表现为老年鼠淋转功能增强。

免疫功能亢进对于进入机体的药物或有益微生物产生变态反应。如花粉引起的过敏现象。表现在疾病方面有：过敏性皮炎、麻疹、哮喘、顽固性头痛、牙痛、红眼病、青春痘、便秘及高血压、高血脂、心脏病、中风等心血管类疾病。环磷酸腺苷对机体的免疫反应具有选择性抑制作用，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞、B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。通过选择性抑制机体免疫细胞改善过敏性皮炎、麻疹、哮喘等免疫功能亢进类疾病。

环磷酸腺苷可以预防癌症发生

人体内所有器官都是由细胞组成，细胞增殖和分化可满足身体需要，这种有序的过程可保持人们身体健康。然而，如果细胞继续分裂，这些额外的大量细胞就形成肿瘤，恶性肿瘤就是人们所说的癌症。

1992年，宫崎教授研究发现环磷酸腺苷对细胞增殖具有双重效应。正常细胞和肿瘤细胞中的环磷酸腺苷含量是有差异的，在肿瘤细胞内环磷酸腺苷一般明显低于正常细胞水平。而细胞内环磷酸腺苷降低是引起细胞恶性转变的直接原因，但是补充环磷酸腺苷后可使肿瘤细胞内和血浆内环磷酸腺苷含量提高，从而抑制恶化细胞增殖，并使其向正常方向转化。环磷酸腺苷同时具有升高白细胞的作用，并可对抗放化疗引起的正常白细胞的减少。许多类型的肿瘤细胞在体外培养时，如果加入环磷酸腺苷或其衍生物，可使其生长恢复到接触抑制的控制状态，有时甚至使其形态转变为正常细胞。

研究发现环磷酸腺苷对瘤细胞有着直接或者间接的杀伤作用。直接作用包括影响肿瘤细胞膜的生化特性、影响细胞内信号传递途径、诱导细胞凋亡、抑制细胞代谢、直接抑制细胞增殖等途径；间接作用为增强吞噬细胞的功能等。

环磷酸腺苷可增强机体造血机能

血液是血管中流动着的黏稠液体，分为液体成分和有形成分，液体成分指血浆（50%～60%），有形成分指血细胞（40%～50%），从胎儿期就开始生成原始的血细胞，出生后骨髓成为唯一的造血器官。血液病是指原发于造血系统的疾病或影响造血系统伴发血液异常改变，以贫血、出血、发热为特征。造血系统包括血液、骨髓单核-巨噬细胞系统和淋巴组织。

临床试验发现，环腺苷对造血干细胞具有促进代谢的作用，通过补充环磷酸腺苷能刺激骨髓干细胞的造血功能进而使再生障碍性贫血得到有效地改善和治疗。部分再生障碍性贫血病人存在造血干细胞体液和细胞调节机制的异常，包括抑制性T细胞增多而辅助性T细胞减少，自然杀伤细胞活力降低，造血负调控因子如γ干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-2等的增多，环磷酸腺苷的含量降低等，这些都可能介入再障造血干细胞的增殖和分化紊乱。再生障碍性贫血病人血液中环核苷酸（环磷酸腺苷）降低、环鸟苷酸（环磷酸鸟苷）升高，补充环磷酸腺苷可使细胞内环磷酸腺苷的含量升高，而抑制环磷酸鸟苷，使环腺苷/环磷酸鸟苷比值升高，有利于造血干细胞的增殖和分化，而恢复骨髓干细胞的造血功能，故对于治疗再生障碍性贫血有效。

环磷酸腺苷能活化吞噬细胞、自然杀伤细胞、伤害性T细胞等免疫细胞，诱导白细胞素、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子的分泌，诱导白血病细胞凋亡，促进白血病细胞凋亡。改善放化疗期间掉头发、掉指甲、恶心、呕吐、厌食等不良反应，同时可以对抗化疗副作用，保护正常造血功能骨髓的恢复，防止化疗药物引起严重的骨髓抑制。

环磷酸腺苷改善心血管功能

心血管疾病的发生与细胞内环磷酸腺苷含量的降低密切相关。环磷酸腺苷是细胞内参与调解物质代谢等生物学功能的重要物质，具有营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗心律失常等作用。环磷酸腺苷作为生命信息传递的第二信使，可使细胞膜上ATP-Ca复合物中的Ca释放，以改变细胞膜的功能；还可使肌浆网内的Ca进入肌纤维，从而增强心肌收缩力，增加心排出量，并扩张冠状动脉。研究表明，补充外源性环磷酸腺苷或抗血小板聚集药物可以增加细胞内环磷酸腺苷含量，从而减轻心脏负荷，抑制血小板聚集。同时在以往研究的基础上发现，环磷酸腺苷对于神经代谢尤其是新生儿缺血缺氧性脑损伤具有缓解作用。临床观察表明，外源性环磷酸腺苷进入体内后可直接或间接的激活一系列蛋白激酶，增加磷酸化酶的作用，在缺氧条件下可使糖原分解以提供能量，从而增强呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧；抑制自由基的产生，防止缺血再灌注损伤；提高血中环磷酸腺苷的浓度，从而减轻缺血后的炎性反应，改善缺血导致的毛细血管通透性改变。

环磷酸腺苷保护肝功能

肝脏为人体内最大实质性器官，被称为“人体的综合化工厂”，在人体新陈代谢过程中起着重要作用。若肝功能出现障碍，其本质为肝细胞变性、坏死，其结果必然导致肝细胞内的酶向血中逸出，肝细胞内合成蛋白、糖原异生能力下降和需经肝脏处理的胆红素、氨等在血中滞留等。

研究实验结果表明，肝功能障碍患者的细胞免疫功能低下，患者尿木糖排泄率下降，血浆环磷酸腺苷下降，环磷酸鸟苷升高，环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷下降，血浆皮质酮水平升高。研究提示：肝功能障碍患者免疫机能的改变与环核苷酸的代谢紊乱，尿木糖排泄率下降以及血浆皮质酮水平升高有关。对慢性肝炎的脾虚证患者应用低剂量环核苷酸，可明显提高其血清免疫球蛋白G的含量。另外，环磷酸腺苷在脂代谢的调节中起重要作用，它可激活蛋白激酶，进而使激素敏感脂酶活化，抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪。在生理状态下，环磷酸腺苷含量处于相对稳定状态。当细胞或血浆内环磷酸腺苷含量下降或环磷酸鸟苷含量升高时，细胞膜稳定性降低，引起嗜酸性粒细胞或肥大细胞脱颗粒释放组胺等化学介质，导致I性变态反应的发生。通过检测急性乙型肝炎患者血清中环磷酸腺苷含量发现，该类患者血清中环磷酸腺苷含量明显低于正常人，且与血清总IgE呈一定负相关。

环磷酸腺苷改善睡眠

失眠是脑细胞衰老与疲劳的一种表现，经常睡眠不足，会使人心情忧虑焦急，免疫力降低，导致各种疾病的发生。改善脑细胞衰老状态，使脑细胞新陈代谢处于旺盛状态才能真正有效地改善失眠状况。1971年，美国生物化学家、药理学家萨瑟兰发现环磷酸腺苷是激素在细胞内起作用的传递生命信息的重要信使。环磷酸腺苷在修复脑细胞、活化脑细胞、调节脑细胞功能方面有非常重要的作用，并可以缓解脑细胞疲劳，延缓脑细胞的衰老。同时，美国科学家坎德尔教授也曾做过一个实验：把果蝇放在一个特制的罐子里，通过科学的手段增加果蝇脑细胞内cAMP的含量，只经过一次尝试，它就能记住寻找糖水的路线，而普通的果蝇必须经过多次专门训练后才能做到这一点。从以上试验可以阐明环磷酸腺苷（cAMP）是可以阻止脑细胞衰老，在衰老的脑细胞活化功能上起着决定性作用。

环磷酸腺苷防治过敏性疾病

过敏性疾病大多是人体细胞内环磷酸腺苷浓度下降，环磷酸鸟苷浓度增高，环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷比值偏低所致。补充环磷酸腺苷使细胞内环磷酸腺苷的含量升高。研究表明环磷腺苷和环磷鸟苷的比值（环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷）若增高，便可抑制致喘介质从肥大细胞或嗜碱粒细胞中生成和释放，并使支气管平滑肌弛张。若环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷减低则支气管平滑肌收缩。另有研究显示，哮喘发作时淋巴细胞内环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷相应增多。β-受体与其激动剂结合后即与GS蛋白的α 亚基偶联，激活腺苷酸环化酶的催化亚基，促进三磷酸腺苷转变为环磷酸腺苷，环磷酸腺苷通过依赖环磷酸腺苷的蛋白激酶促使肌球蛋白轻链（MLC）转化为肌球蛋白轻链激酶，后者通过减弱肌球蛋白的脱磷酸作用使平滑肌舒张。

一氧化氮具有炎症作用和细胞毒作用。一氧化氮也可通过激活鸟苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸鸟苷增加。肺组织环磷酸腺苷降低，结合一氧化氮升高则会促进免疫细胞活化及其释放多种活性介质，环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷除与免疫功能有关外，与交感、副交感神经关系密切，其作用通过神经末梢释放递质，如5-羟色胺、一氧化氮等，这些物质会使腺体分泌增加，平滑肌收缩，引起气道高反应。以上说明一氧化氮与环磷酸腺苷是参与气道炎症引起气道高反应的重要机制之一。

环磷酸腺苷帮助摆脱皮肤病的困扰

环磷酸腺苷可改善大脑功能

美国哥伦比亚大学埃里克·坎德尔（Eric Richard Kandel）教授通过研究得出结论：环磷酸腺苷在修复脑细胞、活化脑细胞、调节脑细胞功能方面有非常重要的作用，使短时记忆转化为长时记忆力，并缓解脑细胞疲劳，延缓脑细胞的衰老。因此，坎德尔荣获2000年诺贝尔生理学/医学奖。并通过研究阐明，环磷酸腺苷是可以阻止脑细胞的衰老，且在衰老的脑细胞活化功能上起着决定性作用。

环磷酸腺苷使生命拥有健康之美

环磷酸腺苷改善血液循环，使气血充盈

生活中，常常听到人们用“面若桃花”来形容女性的气色健康、美丽动人，这也是众多女性追求和向往的状态。中医说：“女子以血为本”，女人每月要来月经，由于这样的特殊生理问题，往往导致血虚，而血虚的人，脸色常常呈现黄色。气血对女性很为重要，不但关系容颜，更关乎健康。

大枣含有丰富的环磷酸腺苷，环磷酸腺苷是生命第二信使，机体重要的调节物质，皮肤细胞重要营养因子，对皮肤细胞的代谢老化过程有明确的调节作用，能促进皮肤细胞代谢，促进皮下血液循环，防止色素沉着，使皮肤白皙细腻，毛发光润，使面部皱纹平整，达到美白祛斑、护肤美颜效果。

环磷酸腺苷使健康之美从内而外

当人体随着年龄的增长，体内内分泌系统将会出现分泌不足及功能紊乱，同时环磷酸腺苷也会逐渐减少，造成内分泌失调，然后引起一系列身体功能障碍。环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷合称为环核苷酸，二者的比例约为50：1，是受神经内分泌系统控制的下属单位，在调节人体内分泌过程中起着不可或缺的作用。因此，可以得出结论，补充环磷酸腺苷将有助于人体的内分泌功能恢复到正常状态，恢复受损的生理机能，使人体内部生理平衡，从而由内而外地改善人体健康状况，焕发奕奕神采。

环磷酸腺苷自被发现以后，全世界有上千个实验室都在研究这一神奇的分子。科学家们发现，地球上绝大多数的生物物种中都含有环磷酸腺苷这种物质，但是和其他信号物质一样，其含量非常微小，难以提取，只能从动物肝脏中提取极微量的环磷酸腺苷。以前，市场上只有用于静脉注射的化学合成的药用级环磷酸腺苷产品，产量小，其价格远远高于黄金的价格。1979年和1984年两位日本科学家发现中国独有的枣果中含有丰富的环磷酸腺苷，是一般动植物材料中含量的数万倍，这一发现为科学家们研究天然环磷酸腺苷的提取指引了新的方向，但是从枣中成功提取环磷酸腺苷的技术迟迟未能攻克。

2000年后中国科学院生物物理研究所在中国枣研究中心的研究成果基础上利用超浓缩富集专有技术开发出了系列产品，适用于日常缓解大脑疲劳、改善气血不足、调节内分泌等目的，针对改善睡眠、患者疾病状况、增强机体免疫力等方面亦具有良好的营养治疗功效。

健康食补

红枣不仅是人们喜爱的果品，也是一味滋补脾胃、养血安神、治病强身的良药。春秋季节，乍寒乍暖，在红枣中加几片桑叶煎汤代茶，可预防伤风感冒；夏令炎热，红枣与荷叶同煮可利气消暑；冬日严寒，红枣汤加生姜红糖，可驱寒暖胃。此外，红枣还有以下功效：美容养颜、保肝护肝、防止落发、补气养血、促进睡眠、防治心血管疾病。