丹尼尔·J·皮尔斯博士（Dr. Daniel J. Pierce，艾瑞克·麦柯马克饰演）是一位出色的神经精神病学家，在美国中西部伊利诺伊州（虚构的）芝加哥密歇根湖大学（Chicago Lake Michigan University）任神经科学系教授，是司法神经精神病学领域的先驱权威和达文波特奖获得者。他同时也是美国联邦调查局特聘的专家顾问。虽然丹尼尔在课堂上游刃有余、魅力无限，深受学生们尊敬和喜爱，但是私下生活里的他确是一个性格自闭不愿与人交流的怪人。丹尼尔其实有着难言之隐——他患有偏执型精神分裂症，曾经因此不得不被强制入院治疗。然而出于自傲加上对幻想中挚友娜塔莉的留恋，使得丹尼尔对服药十分抵触，这也使得他的病情无法得到可靠的控制。为了防止诱发症状，丹尼尔过着死板程式化的生活，靠数独、填字游戏和随身听交响乐打发枯燥的时间。但是他过去的学生凯特的到来打破了这个平静。在帮助调查局破案的过程中，丹尼尔除了提供自己做为学术专家的职业知识外，他的幻觉能让他将平时清醒往往被忽视的散落疑点和线索用非常的方式串联起来，而娜塔莉这个“分裂人格”也经常能起到提醒支招的作用。但是同时，过去日常行程的打破也使得丹尼尔的病情在新事物的刺激下变得不稳定。而怕在凯特面前发病的恐惧也使得丹尼尔内心矛盾不堪——一方面他渴望各种疑难案件带来的智力挑战，一方面又担心自己的病情失去控制。

联邦调查局探员凯瑟琳·露丝“凯特”·莫莱蒂瑞切尔·蕾·库克饰演）是丹尼尔过去最得意的一位学生。身为警探的女儿，凯特以第三名的优异成绩在弗吉尼亚州昆迪克（Quantico）的联邦调查局学院毕业，并被派驻在华盛顿任职。本来前程似锦的凯特，却因为查案过于积极而被副局长以“有越权调查的倾向”为理由降职打发回了芝加哥的分局。她的归来也打破了丹尼尔枯燥的公式化生活。凯特在大学时期曾经暗恋丹尼尔，对他的精神病史也有所了解（虽然不知道他曾经被强制入院治疗）。与其他人不同，她不仅能够容忍丹尼尔的各种怪癖，而且还能从他身上找到优点。正是由于她的极力推荐，FBI才雇用丹尼尔担任刑侦顾问。凯特也经常顶着上级和同事的多方面压力为丹尼尔的古怪判断和离谱方法进行辩解，并且多次惹上麻烦。可以说，她是丹尼尔在警方唯一的盟友。

麦克斯·乐维基（Max Lewicki，阿尔杰·史密斯饰演）是丹尼尔在大学里的助教，并且与他住在一起照顾他的起居，实际上就像是个保姆。他在大学里待了九年时间，一共修习了16门主要课程，但却因为资金所迫至今没有拿到一个学位，被人戏称为“永远的大学生”。丹尼尔当年入院治疗时，麦克斯就在那家精神病院打工做陪护——按照丹尼尔的话说“我的那些混招他一套也不吃”。而丹尼尔出院后，需要一个信得过的人不时提醒他哪些是幻想哪些是现实，便以帮助麦克斯完成学业为回报条件雇用他做私人助理。麦克斯对丹尼尔算是忠心耿耿，平时照顾他生活任劳任怨，虽然有时也会发牢骚闹情绪但是对丹尼尔可谓无微不至。出于对丹尼尔病情的了解，麦克斯对维持他生活的规范化很是看重，因此当凯特开始拜访丹尼尔寻求协助时，麦克斯对此十分反感并试图加以阻止。但是他随后也意识到了丹尼尔恰恰需要凯特带来的议案提供的挑战才能够摆脱生活的枯燥，从此也就释然了。

娜塔莉·文森特（Natalie Vincent，凯利·罗万饰演）是丹尼尔常年以来最好的异性朋友，两人无所不谈。丹尼尔办案出现挫折时，也是娜塔莉冷静沉着的分析和安慰给予他最大的帮助。但是二十年下来，丹尼尔也意识到娜塔莉其实并不是一个真人，而是他精神分裂症产生的一个幻想，但偏偏是这个幻象抑制了丹尼尔的病情没有向更坏的方向发展，因为他找到了一个可以交心的挚友——虽然是虚幻的。而对娜塔莉的依恋也使得丹尼尔不愿意服用抗精神病药物，使得他的病情维持变得并不稳定。在第一季最后一集中，因为麦克丝外出无人照料导致病情失控的丹尼尔不得不入院接受治疗，在院中他遇到了负责他治疗的精神病医生卡罗琳·纽萨姆（Caroline Newsome）。这使得丹尼尔发现卡罗琳其实就是娜塔莉的原型——当初他在密歇根大学举行一个聚会上看到了一个让他一眼就心跳的女子（就是当时就读密歇根医学系的卡罗琳），这个名叫“娜塔莉”的女子后来与他交往并成为了他的挚友。而现实却是他当时并没有勇气上前搭话，后面所有的经历都是幻觉，而当时聚会上的“邂逅”就是他精神病最早的发病症状。了解到这些后，卡罗琳告诉丹尼尔自己已经不适合做他的主治医师，但是却可以做他现实生活中真正的朋友。第二季开始时，卡罗琳与丹尼尔私下已经发展成了恋人关系，但是当她发现丹尼尔私自停药并仍然迷恋于他所想象的娜塔莉，便毅然和他分手了。

联邦特工罗杰·普罗伯特（Agent Roger Probert，乔纳森·斯卡弗饰演）是凯特在FBI的副手和搭档。他曾被凯特讽刺为“对女人的理解是一头雾水”，但是在工作上对凯特十分关心。和其他探员一样，他对丹尼尔离奇古怪的判断很是嗤之以鼻，但是照着执行时也算是任劳任怨，甚至曾经冒着车祸的危险充当丹尼尔的替身。从第二季开始，普罗伯特被调往别处工作。

学院院长保罗·海利（Dean Paul Haley，勒瓦尔·布尔顿饰演）是丹尼尔在大学的系主任兼文化人类学教授，也是丹尼尔的好友和大学时期的室友。保罗对丹尼尔的精神病史也很了解，因此对他的怪癖很是包容，也不反对他为FBI办案，但前提是不能以牺牲学术和授课为代价。因此他对身为助教的麦克斯十分严格，经常因为丹尼尔的问题向其施压。因为丹尼尔在人际关系上不懂得圆滑，保罗经常在行政方面帮忙丹尼尔罩着，并且替他顶住校长方面的压力。

联邦助理检察官唐纳德“唐尼”·瑞恩公诉律师，同时也是凯特的前夫。英俊帅气的唐尼是一位出色的诉讼律师，为了打赢官司他可以不择手段并完全不顾及他人感受，为此丹尼尔曾经当面将其诊断为自恋型人格障碍。唐尼和凯特在华盛顿共事时相识，两人陷入热恋后不顾凯特父亲的反对很快就结了婚。但是之后唐尼却和凯特最要好的朋友发生了外遇，凯特知晓后怒不可竭，两人分居后凯特也递交了离婚申请。之后凯特被调回芝加哥工作，一部分原因是因为办案过度得罪了上司，另一部分也是为了远离唐尼图个眼不见心不烦。而唐尼虽然表面上毫不在乎，并声称他只是因为工作原因才来到芝加哥，实际上他的真正目的是为了能够再次接触凯特并得到她的谅解挽回婚姻。在第二季末，凯特因为私自查案摊上了入室谋杀罪名，唐尼不惜赌上自己前程为她辩护，两人和好。

《罪案第六感》首播时有560万观众捧场。目前看来，这次推出的新剧截止2012年收视人数仅次于TNT另一部新剧《重案组》（Major Crimes）排在第二位，是TNT有线网2012年收视第二高的新剧，收视相当喜人，并获得了评论界一致好评。

2012年8月20日，TNT对外宣布续订《罪案第六感》第二季共13集，计划于2013年6月18日播出。曾因出演《五口之家》、《雪山镇》、《V星入侵》、《海军罪案调查处》等剧集而出名的斯科特·沃尔夫（Scott Wolf）将在第二季中加盟，扮演凯特的准前夫——帅气迷人但作风不良的检察官唐尼·瑞恩（Donnie Ryan）。而曾经出演《哈拉上路》、《新丁上路》、《川流熙攘》等电影并客串《邪恶力量》、《实习医生风云》、《迷失》、《犯罪现场调查》、《生活大爆炸》等剧的喜剧演员DJ 奎尔斯（DJ Qualls）也将加盟第二季，扮演FBI年轻的网络犯罪探员鲁迪·弗莱克纳（Rudy Fleckner）。

美国广播公司工作室（ABC Studios）

特纳电视网（Turner Network Television）