十月，瓦剌首领也先进犯北京，北京保卫战打响。在兵部尚书于谦的部署中，程信因“谙军事”而奉命在西直门督军。受命后，程信上言五事：更新号令，以振军威；招募勇士，为可能的紧急情况做准备；召各地军队勤王，并遏制瓦剌南侵；建设武备，以防内变；蓄养锐气，以备战守。朝廷得奏后，诏令所司即日商议施行这些建议。

在西直门的都督孙镗遭瓦剌优势兵力围攻，交战失利，企图入城。程信一方面严令不准打开城门，另一方面命城上守军发火炮、火箭轰击瓦剌军，以助城外明军。孙镗奋力拼杀，而明军又从彰义门、德胜门抽兵增援，终于击退瓦剌军。

景泰元年（1450年）四月，程信充任副使，持节册封蜀府华阳王妃。归途中，他见京畿灾荒严重，百姓流离失所，遂请求赈济京畿饥民；并建议让此前因用兵被遣散的河间县学官、生徒恢复学业。朱祁钰都表示同意。九月，程信升任吏科左给事中。

景泰二年（1451年），被掳至北方的太上皇朱祁镇回到北京，受到朱祁钰冷遇，被囚于南宫。九月，程信以发生“天变”为由，奏陈“中兴固本”的十事，如：敬天、求贤、纳谏、谨灾、节用、详刑、选将、练兵、尚俭、隆师。他在疏中还建议朱祁钰勉行“孝友之实”来告慰天意（实际上是请其善待被尊为太上皇的朱祁镇），得到朱祁钰的“嘉纳”。

景泰二年（1451年）二月，程信出任为山东右参政，督运辽东粮饷。辽东巡抚寇深上奏，建议将盗粮一石以上的人都处死，又设置了比旧粮斛更大的新斛，交给程信测核。程信立刻将新斛打碎焚烧，说：“何必要置人于死地！”寇深因此与程信产生矛盾。

景泰四年（1453年）四月，程信因祖母汪夫人逝世而离职服丧。至景泰六年（1455年）七月服丧期满，十月被起复为四川参政。

景泰七年（1456年）四月，程信抵达四川任所。他就职后，分巡辖下各地，翻山越岭，询问百姓疾苦。八月，提调乡试。之后受提督兵备的刑部左侍郎罗绮之命，负责督理松潘军储，与罗绮连破“大姓夷寇”的黑虎、三捷诸寨，斩首三百五十级。

天顺元年（1457年），朱祁镇复位，程信入朝进贺。当时朱祁镇录用景泰（1450年－1456年）年间为自己进言的官员，而曾请朱祁钰“敦孝友之实以答天心”的程信被特升为太仆卿。

京卫（卫所中的皇帝亲军）的从前常被过耗，程信就职后，定期予以徵用。“夺门”功臣石亨、孙镗、曹钦等为庇护众武臣，上疏称“太仆（指程信）苛急”，请将军马的管理改交兵部负责。程信说：“高皇帝（朱元璋）让太仆清点马匹的数目，不让别人知道。如果将此事交属兵部，马匹的增减，太仆无法得知。一旦边境告急，战马不足，谁来承担这个责任？”朱祁镇表示同意，马政于是仍由太仆管理。

天顺二年（1458年），改任左佥都御史、巡抚辽东。辽东的都指挥夏霖骄恣不法，佥事胡鼎揭发他的四十条罪行，程信将这些罪状条奏朝廷，朱祁镇下诏将夏霖关进诏狱。受朱祁镇宠信的锦衣卫指挥使门达认为程信不应该代胡鼎上奏，朱祁镇于是责令程信解释此事。当时，寇深正掌管都察院，为报前仇，于是弹劾程信。朱祁镇遂下诏，将程信押送至诏狱，降为南京太仆少卿。

天顺五年（1461年），程信被征召入朝，任刑部右侍郎。后因母亲去世而离职服丧。

成化元年（1465年），起复为兵部右侍郎，旋即升任兵部左侍郎。

四川戎县山都掌蛮多次叛乱，攻陷合江等九县。朝臣商议派大军进剿，于成化三年（1467年）六月升授程信为兵部尚书、提督军务，率领四川、贵州明军前往征讨。襄城伯李瑾充任总兵官，太监刘恒监军。十二月，程信等抵达永宁卫，在研究当地形势要害后，决定分道进军。其部署为：

程信与李瑾则“居中节制”，掌控大局。成化四年（1468年）二月二十三日至二十八日，明军各部转战数日，攻克龙背、豹尾等七百五十六寨，斩首一千五百九十余级，生擒三百四十余人。四月，明军攻至大坝山，焚毁寨落一千四百五十七座，共斩首三千零一十七级，生擒九百五十三人。两次战役后，统计缴得铠甲、牲畜无数。李瑾及程信认为都掌蛮素来号称“难治”，如果不通过“改土归流”的方法，无法达到长治久安的目的。于是将都掌九姓中不驯化的人迁至泸州卫，并在渡船铺增设营寨。改大坝为太平川长官司，区划都掌蛮的土地，通过设官、建治等举措进行控制。明宪宗朱见深得讯，降玺书嘉奖慰劳程信等人。八月二十二日，程信以功加兼大理寺卿，与兵部尚书白圭一同掌理兵部。此时，言官却弹劾程信报功不实。程信四次上疏请求辞官致仕，朱见深都不准。程信在兵部，意图有所作为，但屡次受阻于白圭。苦闷之下，他多次称病。

成化六年（1470年）春，发生大旱，程信应诏奏陈应进行改革的四件军务，应处理的军中弊病五个。大致是说：延绥、两广地区连年遭受劫掠，应该选取重臣总制边境；各地的流民大都聚集在荆、襄一带，朝廷应该及早做安排；京军操练没有章法，赏罚不当。白圭认为程信在暗讽自己，便压下他的奏章。同年九月，程信改任南京兵部尚书、参赞机务。

成化十年（1474年），程信旧病复发，恳辞一切职务，朱见深允准他致仕。他晚年还居休宁，优游山水之间。

成化十五年（1479年）五月，程信患风痰，病情时好时坏。九月二十七日（10月12日）辰时，程信在家中病逝，享年六十三岁。宪宗闻讯后哀叹，追赠程信为太子少保，谥号“襄毅”。又派使者谕祭，赐葬于休宁南山之原上。

明代宗时，程信多有奏议：赈济京畿饥民；恢复河间学官、生徒在战时被暂停的学业；奏陈“中兴固本”十事。这些事一一获代宗“嘉纳”。

程信任太仆卿时，致力恢复太仆对马政的管理，拒绝兵部及宠臣的干预；巡抚辽东时，又弹劾骄恣不法的都指挥夏霖，使其获罪下狱。

都掌蛮叛乱平息后，程信将都掌九姓中不驯化的人迁至泸州卫，并在渡船铺增设营寨；改大坝为太平川长官司，区划都掌蛮的土地，通过设官、建治等“改土归流”的举措进行控制。

程信于明英宗正统十四年（1449年）参与北京保卫战，奉命在西直门督军，与都督孙镗协力击退入犯的瓦剌军。

明代宗景泰（1450年－1456年）年间，程信与刑部左侍郎罗绮破松潘黑虎、三捷诸寨，斩首三百五十级。

明宪宗成化三年（1467年）六月至成化四年（1468年）四月间，程信以兵部尚书衔提督军务，与襄城伯李瑾等南下征讨叛乱的都掌蛮，攻焚两千余寨，斩首四千五百余级，俘获众多。

成化六年（1470年），程信借旱灾上言，请求改革军务，革除兵弊：以重臣总制延绥、两广；尽早安置荆襄流民；京军操练无章，赏罚不当。他的建议受兵部尚书白圭阻扰，未能达成。

程信涉猎经史，博学多才。他的诗文、字画都“皆不经意而雄浑方整”。平日著述大多没有留存，经其诸子辑录，存有《容轩稿》、《尹东稿》、《南征录》、《晴洲集》、《康宁窝藁》等若干卷，今已散佚。

杨溥：远到之器也，善自保重！（《赠太子少保谥襄毅程公事状》引）

何乔新：京闱擢秀，遂登贤科。扬历中外，劳绩实多。簪笔黄门，忠言謇謇。出赞大藩，惠泽流衍。猃狁孔炽，边锋屡惊。秉节出镇，屹如长城。入佐秋官，明慎庶狱。隐慝沈冤，靡幽不烛。乌（阙）狂獽，扰我南疆。董师致讨，群丑于襄。帝曰尔来，作朕圻父。往镇南邦，式总机务。乃攽教条，乃戢奸骄。畿甸肃然，罔或欢嚣。连章乞归，晚乃得谢。从容诗酒，追踪洛社。厌世何早，骑箕太空。当宁嗟悼，（阙）典优隆。追赠有诰，易名有谥。生荣殁哀，在今罕比。（《祭程襄毅公文》）

刘文和：①公仪观魁伟，性资刚果。六籍百子，无不渉猎。为诗文略不经意，而雄浑可传。事亲孝，少时尝力耕以养，居忧庐墓侧，有芝产之瑞。教子弟严而有方，待内外亲族，恩义兼尽。遇故人子，矜恤振拔，惟恐不及。凡百玩物，一不以挂目。为谏官，知无不言，言必达大体，而嫉恶太严。佐两藩及法司，必以敬正辅长官，不隐忍坐视以为贤。掌两京兵政及征伐，俱有成绩，又能任怨。（《兵部尚书程襄毅公墓志铭》）②于惟襄毅，晋臣之系。宋儒之裔，豪杰其才。刚大其气，于昭襄毅。科第高登，禄位驯致。兵刑聿司，留钥是寄。果哉襄毅，众方棼棼。我独易易，不数言间。能决大议，伟哉襄毅。车辙所至，吾民获利。威震蛮夷，名扬当世。无忧襄毅，文事武备。有人承继，诞昌前烈。引而弗替，无憾襄毅。善始令终，皇恩特异。归于南山，垂休千祀。（《兵部尚书程襄毅公墓志铭》）

唐枢：①负才智，以当世事自任……时命公捍虏都城，备出经略，皆切实用。景泰中，陈中兴固本十事，君心政体反覆数千言，闻者壮之。及督饷广宁，破松番夷寇。天顺中，巡抚辽东，著有劳绩。成化初平山都掌叛夷，参赞留务，献纳谋谟，宣威戡暴，实兼文武之功。②自惕警己巳，缙绅稍稍精神，杰者辈出，人思奋于政矣。本朝治体一大机括，于群公介之，他未暇论。（《国琛集》）

项笃寿：程公以敢言着闻，分守西城，其材略概见矣。及平都掌蛮，遂策懋勋，允文允武，斯其兼之哉。（《今献备遗》）

黄云龙：程襄毅哈密（此处或有误，程信并未主持哈密边事）之功，吾州首出，然蕞尔荒徼，零星夷寇，计绩无多。（《寄开府石汀殷老师书》）

张岱：王忠肃（王翱）以下五人，俱以经济大才，扬历中外，辄著声绩。其箕畴所谓“有为有守”者乎！然非款款朴忠、光明磊落者，余无取焉。（《石匮书》）

查继佐：襄敏（应作“襄毅”）治边，大创而重发，又定制以预后世。或从临机测算，谓为知兵。不知“知兵”二字，以安国图远为大，级捷犹后也。襄敏无惭矣。而学本于亲亲，本于不私亲其亲。（《罪惟录》）

张廷玉：英、景间，瓦剌逼西陲，边圉孔棘；而黄萧养、叶宗留之徒劫掠岭南、浙、闽境上。其后荆、襄流民啸聚，则以刘通、石龙为之魁。他若都匀、松、茂、黔、楚诸苗、瑶叛者数起。罗亨信、侯琎诸人，保固封圻，诛虓禁乱，讨则有功，抚则信著，宣力封疆，无忝厥任矣。（《明史》）

程信任南京兵部尚书时，宦官左安宁任南京守备，设宴款待程信。左安宁根据宦官居于首席、百官列坐的惯例，将程信安排列席。程信大感不平，于是戏作一诗道：“主人首席客居旁，此理分明大不祥。若使周公来守备，定因屋上放交床。”左安宁见诗，便按宾主的位次安排坐席。

程信出征川贵都掌蛮之乱时，有便宜行事之权。但他从出兵到凯旋，从未授予一人官职，不曾诛戮一人。有人与程信讨论此事，程信说：“刑赏，是人主的大权。担心边境路途遥远，事情难以处理，才把这种权力假借给大臣代行；幸而把事办成，却又借机弄权，这难道是做臣下的人应有的行为吗？

表格参考资料：

《篁墩文集·襄毅程公事状》

《明名臣琬琰续录·兵部尚书程襄毅公墓志铭》

《明史·卷一百七十二·列传第六十》