建安二十一年（216年），曹操进爵为魏王。当时，在立谁为魏王太子这个问题上，曹操一度犹豫不决。曹丕以年长得立，曹植以才高得宠，文武大臣又各有所向。次年，曹丕被立为魏王太子，得意忘形，搂着辛毗的脖子说：“辛先生你知道我有多高兴吗？”辛毗告诉女儿辛宪英，辛宪英由此认为魏国运不昌。

曹操令都护曹洪进军下辩，命辛毗与曹休参曹洪军事，又下令说：“昔日高祖贪财好色，而张良、陈平纠正他的过失。现在佐治和文烈身上的担子不轻啊。”回军后，辛毗担任丞相长史。

建安二十五年（220年），曹操病故，太子曹丕继位为魏王。当时孙权表面归附魏国，曹丕打算派侍中辛毗、尚书桓阶前往东吴，与孙权进行盟誓，并请他把儿子送来，但孙权辞让不受。之后，侍中辛毗与桓阶等人上书曹丕，劝他代汉称帝。曹丕早有此意，不久就威逼汉献帝退位。曹丕建立曹魏，辛毗也因此被赐爵关内侯，继续任侍中之职。

当时朝廷商议修改正朔问题。辛毗认为：“曹魏遵循舜、禹禅让的传统，顺天应民。至于商汤、周武，以战伐得天下，才决定改正朔。孔子说：‘用夏朝的历法。’《左氏传》说：‘夏历合乎正统的天数。’何必要向相反方向修改呢？”曹丕听从了辛毗的意见。

辛毗为人直率，屡次进谏曹丕。有一次，他随曹丕打猎射雉鸡，曹丕说：“射雉乐哉！”辛毗却说：“于陛下甚乐，而群下甚苦。”曹丕不作声，以后亦减少打猎了。

黄初三年（222年），曹丕命上军大将军曹真出兵伐吴，以辛毗为军师，进攻东吴的军事重镇江陵。江陵久攻不下，后因长江涨水，魏军才撤军北归。这时，辛毗被封为广平亭侯，仍任侍中之职。

后来，曹丕准备御驾亲征，出师伐吴，辛毗劝道：“吴楚之人，险僻难驭。以道德取胜，他们自然臣服；如果道德衰败，他们自会叛离。这种情况并不始自今日，古人就把他们视为心腹大患。而今陛下拥有天下，那些对您不敬的人，能长久么？从前南越尉佗称帝，公孙述号称天子，结果时间不长，要么臣服，要么被杀。为什么呢？正是因为违背大道，所以不会长久保全。而拥有大德，则无人不心悦诚服的。方今天下刚刚有所平定，土地空旷，人口稀少。即便决定好庙算之策，到出兵时还是要心怀忧虑，而今庙算之策都没做好，臣实在不见其利。先帝多次率领精兵南下，但只是打到江边就返回。而今，军队并没有比过去增多，但还要效仿过去一样出师，是不易取胜的。现在的上策应当是，依照范蠡的办法，休养生息，让百姓安居乐业；依照管仲的成法，治理国事；再效法赵充国的屯田方法，申明孔子的安抚远方的政策。如果这样，十来年以后，现在的强壮之人，那时仍年轻力壮，儿童也已长大，到时人都可以参战，百万居民，都深明大义，官兵都竭力为国奋战。到时用兵，则无往不胜了。”曹丕说：“按照你的意思，我还要把敌人交给子孙解决？”辛毗回答：“过去周文王把商纣交给武王来对付，正是深知时势。如果时势不利，可以容忍一时。”曹丕不从，依然领兵伐吴，结果望江兴叹，无功而返。

黄初七年（226年），魏文帝曹丕病故，曹叡继位。辛毗进封为颍乡侯。当时中书监刘放、中书令孙资深得魏明帝宠信，他们专断朝政，朝中大臣纷纷投靠。辛毗却不肯趋炎附势，凡事秉公而断，从不假以词色。他的儿子辛敞担心辛毗遭到谗言陷害，便对辛毗说：“如今刘、孙用事，众人巴结唯恐不及。大人还是稍稍有所屈尊，和光同尘，要不然他们一定该诽谤您了。”辛毗严肃地说：“当今皇帝虽然说不上聪明，可也不是个昏庸顽劣之辈。我立身行道，自有自己的标准。就算是我与刘、孙二人不和，顶多不让我做三公而已，还能有什么危害！哪有大丈夫为了三公的头衔而摧毁自己的气节呢？”冗从仆射毕轨上表说：“尚书仆射王思是个很勤奋精明的旧臣，但是他的亮节计谋比不上辛毗，应让辛毗取代王思的职位。”曹叡为此事询问刘放、孙资。二人说：“陛下任用王思，就是因为看中了他的实干精神，不看中虚名。辛毗确实有高风亮节，但性情刚直专断，陛下应慎重考虑。”结果曹叡没有起用辛毗为尚书仆射，而是出任卫尉。

曹叡大修宫殿，百姓劳苦。辛毗上疏劝谏道：“我听说诸葛亮讲武治军，孙权到辽东买马，似乎要扩充实力。‘备豫不虞’，是古来就称道的善政。而今大兴土木，加之连年粮食歉收。《诗经·大雅》说：‘民亦劳止，迄可小康，惠此中国，以绥四方。’愿陛下以国家为重。”曹叡说：“东吴、西蜀还未消灭，这里则大兴土木，正可以给那些邀取名誉而敢于直谏的人提供机会。帝王的首都，应当让老百姓分担责任，共同修筑，省得后世再劳民伤财。这是萧何为汉朝国都规划的基本策略，而今你是大魏重臣，应当理解这点。”曹叡又想削平芒山，在上面建造高台楼观，站在那里可以望见孟津。辛毗上谏说：“天地有其本来的面貌，该高的让它高，该低的让它低，而今反其道而行之，既不符合天理，又劳民伤财，民众苦不堪言。再说，如果大河泛滥，洪水为害，丘陵都夷为平川，还怎么防御它呢？”曹叡这才罢手。

青龙二年（234年），蜀汉丞相诸葛亮大举伐魏，曹叡命大将军司马懿率军抵抗。两军对垒，司马懿以逸待劳，诸葛亮屡次挑战他都置之不理。后来诸葛亮派人给司马懿送去女人穿的衣服，以此来刺激他出营作战。魏军众将都以此为耻，要求出战。司马懿上书要求出战，被曹叡拒绝。曹叡唯恐众将不听调度，就派辛毗为大将军军师，持节赶赴魏军大营，遏制诸将行动。将领们都因辛毗素以刚正、执法严明而不敢轻言战事。司马懿屡次请求出兵，都被辛毗严辞拒绝。蜀将姜维对诸葛亮说：“辛佐治仗节而到，敌人不会再出战了。”诸葛亮说：“司马懿本就没有战心，他坚持请战，是为了向部下示武。将在军中，君命有所不受，如果他认为能够打败我，怎会千里请战呢！”

两军在五丈原对峙三个多月，诸葛亮操劳成疾，病逝军中。魏军班师回朝后，辛毗归任卫尉。辛毗去世后，明帝赠他谥号为肃侯。

多年后，辛毗配享魏文帝庙。

辛毗与同郡陈群、杜袭、赵俨并知名，号曰“辛、陈、杜、赵”。

黄初元年（220年），魏文帝曹丕想从冀州迁徙士家十万户到洛阳。当时连年干旱，蝗灾肆虐，中原大地发生了严重的饥荒。群臣都认为在饥荒之年不宜这样做，魏文帝刚愎自用，一意孤行。担任侍中的辛毗坚决反对，再次劝谏，想让魏文帝收回成命。魏文帝十分生气地对辛毗说：“我不想和你谈论此事。”辛毗从容地说：“陛下既然不认为臣不肖，让臣随侍左右。密室之议，朝堂之论，为臣都应该切问应对，拾遗补阙，陛下怎么能不同臣下商议？何况臣所谈论的并非个人私事，事关社稷安危，臣不能不说。”魏文帝无言以对，站起来要回后宫，辛毗拉住他的衣襟不放，魏文帝用力夺回衣服，悻悻回宫。过了一会儿，他火气稍消，又出来责问辛毗：“佐治，你为什么要苦苦地同我作对呢？”辛毗诚恳地说：“在这种饥荒年月，强行把他们迁徙到河南，没有粮食来救济他们，这样会使他们心怀怨恨，失去人心，因此我不得不力争陛下收回成命！”最后魏文帝下令，迁五万户，这不能不说是辛毗力争的结果，虽如此，仍是巨大的人民迁徙，给迁徙人民带来极大的困难。隋代的杨契丹就画有《辛毗引裾图》，唐代文学家——李翰在收集古今各类的典故而编纂《蒙求》时，也因此而特意收录了“辛毗引裾”的这一典故。

毕轨：“尚书仆射王思精勤旧吏，忠亮计略不如辛毗。辛毗宜代思。”

刘放、孙资：“辛毗实亮宜，然性刚而专。”

陈寿：“辛毗、杨阜，刚亮公直，正谏匪躬，亚乎汲黯之高风焉。”

何尚之：“清道而动，帝王成则，古今深诫，安不忘危。若值汲黯、辛毗，必将犯颜切谏，但臣等碌碌，每存顺默耳。”

唐德宗李适：“闻诸辛毗，牵裾魏后，则有禽息，竭忠碎首，勉思献替，以平可否。勿谓无伤，自微而彰；勿谓何害，积小成大。”

王夫之：“迨于子桓之世，贾诩、辛毗、刘晔、孙资皆坐照千里之外，而持之也定。”

兄长：辛评，曾任韩馥和袁绍部下，后跟随袁谭。

女儿：辛宪英，素以智著称，旧时曾有歌将辛宪英的智、曹娥的孝、木兰的贞、曹令女的节、苏若兰的才和孟姜的烈并称，皆谓之出类拔萃。

女婿：羊耽，太常卿，太傅羊祜的叔父；

儿子：辛敞，河内太守、卫尉；

外孙：羊琇，中护军、散骑常侍、甘露亭侯。

外孙女：羊姬，一代经学大家。

《魏略》记载，张郃死后，曹叡为之痛惜，临朝叹道：“蜀地未平而张郃身死，之后该怎么办呢！”司空陈群说：“张郃确实是国家依赖的良将。”辛毗心中认为张郃虽然可惜，但他已经死了，不应该在内削弱主上的意志，而示外以不大，于是对陈群说：“陈公，你这是什么话！建安之末时，天下不可一日没有武皇帝。委国祚之后，文皇帝接受天命，黄初之世时，又说不可没有文皇帝。等到文皇帝委弃天下，而陛下龙兴。如今国家缺少的，岂是一个张郃呢？”陈群说：“也确实如辛毗所言。”曹叡笑道：“陈公可以说是善变啊。”

南朝宋史学家裴松之认为：“拟人必于其伦，取譬宜引其类，故君子于其言，无所苟而已矣。毗欲弘广主意，当举若张辽之畴，安有于一将之死而可以祖宗为譬哉？非所宜言，莫过于兹，进违其类，退似谄佞，佐治刚正之体，不宜有此。魏略既已难信，习氏又从而载之，窃谓斯人受诬不少。”

在小说《三国演义》中，辛毗与正史略有不同。小说中辛毗是辛评之弟，初为平原令，辅佐袁谭。袁谭、袁尚交战之际，郭图推荐辛毗为使，赴曹营求和。辛毗也趁机建议曹操讨伐二袁。曹操围困邺城时，令辛毗用枪挑袁尚印绶衣服，招安城内之人。审配大怒，将辛毗家屋老小八十余口，就于城上斩之，将头掷下。审荣与辛毗关系要好，于是主动打开城门。审配被擒后，辛毗力劝曹操将他处死。魏明帝曹叡时，辛毗担任卫尉。司马懿上表请战之时，辛毗料定司马懿不愿出战，上表只是想遏止诸将之心。曹叡于是令辛毗持节至渭北寨传谕，令勿出战。

1994年电视剧《三国演义》：由马兴跃（《群雄逐鹿》）、秦宝林（《南征北战》）分别饰演辛毗；

1999年电视剧《曹操》：扮演者不详；

2002年电视剧《洛神》：李龙基饰演辛毗；

2012年电视剧《曹操》：扮演者不详。