陈简起初是袁术部下武将。袁术被曹操击败后前往潜山投奔，但却被人所拒。 袁术败死后，陈简与雷绪、梅乾等人聚众数万在江淮一带掳掠，郡县残破。

建安十四年（209年），陈简、梅成以氐六县叛，曹操便派于禁、臧霸等讨伐梅成，派张辽带领张郃、牛盖等讨伐陈简。梅成率领部下三千余人诈降于禁，待于禁回兵时却率众与陈简会合，转入潜山。潜中有天柱山，高峻二十余里，道路狭窄，陈简等人在其上驻扎。张辽进到山下安营进攻，将陈简、梅成斩首，尽虏其众。