从公元前334年开始，大流士三世的波斯帝国不断遭遇挫败。虽然有非常成熟的王家大道系统，但可靠传递即时消息仍显得非常不现实。在波斯大王的决策抵达之前，形势往往已发生了巨大变化。新的反馈也需要时间抵达中央宫廷，并让重大决策显得永远比马其顿人要慢一拍。即便大流士选择了最佳的战略阵地，还是无法抵抗广袤版图所带来的距离遥远。

尽管波斯输掉了公元前333年的伊苏斯战役，但并没有失去继续抵抗的实力。通过两个世纪积累起来的国库，也不可能因为两次拨款被劫而失去招募能力。加上亚历山大沿着地中海南下时，被提尔的腓尼基人和加沙的阿拉伯人拖延了很久，给了波斯帝国以继续招兵买马的时间。他们的总基地就设在两河北部的亚述平原，依靠河道水运和巴比伦尼亚的农业产出进行补给，也可以通过去往米底的古老道路输送兵员。至于空旷的地貌本身，也是聚拢大规模部队和进行决定性会战的理想场所。

亚历山大给了大流士三世将近两年的时间重整旗鼓，而后者充分利用这段时间重建波斯军队。大流士三世下令在帝国各省强制征兵，组建了一支数量庞大的步兵部队。他还主持了波斯军队有史以来最大规模的武器换装，波斯骑兵大部分都配备了鳞甲，过去惯用的标枪也更换为希腊式样的长矛，步兵则换装更大、更厚重的盾牌。

在具体的部队构成上，大流士尽可能使用各地的精锐，避免因兵员素质太差而造成不必要麻烦。由于此前的战损和走失，作为精锐的希腊雇佣军只剩下了2000多人。但依然有大量已换装希腊武器的本族步兵和不死军可供差遣。同时，曾由他担任总督的亚美尼亚与卡帕多西亚也继续忠于波斯，为其提供了很有战斗力的分队。加上从叙利亚等地撤出来的贵族士兵与姗姗来迟的东部驻军，足以同亚历山大的远征军再次大战。

大流士甚至还从印度河流域征集了骑兵、战象，并制造和集中了200辆战车，以便在平原战场上发挥巨大威力。虽然其总兵力不可能达到古代作家笔下的百万之众，但保持对马其顿人的2:1优势也并不困难。

问题在于马其顿军队的进军方向。历史上，大量希腊化士兵只有在库那克萨战役中才兵临过两河地区。那支由波斯叛乱者领军的队伍，期望走最为便捷的南线进攻巴比伦，却因恶劣的地形而遭遇补给困难。大流士也效仿当年的阿尔塔薛西斯二世，将沿途的水井填埋，并收割粮食、摧毁果园，不给入侵者以可用的物资。

如果亚历山大选择从北线进攻，那么就需要再渡过底格里斯河，前进步伐会非常缓慢。以逸待劳的守军，可以从容选择应对之策。

古典史学家们对高加麦拉战役中参战的波斯军队数量众说纷纭，亚里安认为有骑兵4万人，步兵100万人，战车200辆；迪奥多罗认为波斯骑兵有20万众，步兵80万人，战车200辆；最保守的科丘斯认为波斯步兵战斗部队有20万人，骑兵4万5千人，战车200辆。后世史学家大多认为科丘斯提供的数字比较合理，因为在古典时代一支百万人的大军根本无法供给。但当代的看法更认为大流士的实际战兵数量只有十万左右。

大流士三世检讨伊苏斯战役，将失败归咎于战场地形的狭窄，无法充分发挥骑兵的优势，于是他为即将到来的大决战精心选择了战场。高加米拉位于底格里斯河上游东岸，在巴比伦以北约300公里，毗邻著名的波斯帝国大道，因而后勤运输可以得到保障。高加米拉的地貌是平坦开阔、略有起伏的砂土地，非常适合骑兵活动。大流士三世特地让人将战场中央铲平，以便于波斯战车冲锋。他还花了很多时间操练这些来自五湖四海的部队，以使他们能够协同作战，共同打败敌人。

公元前331年9月初，亚历山大在完全平定埃及以后，终于率领大军从叙利亚北部进入两河流域，向波斯腹地进军。

亚历山大此行的目的当然是至关重要的巴比伦城，却更希望直接找到波斯主力军决战。因为从过往的交手记录来看，大流士精于战略谋划而不擅长临战指挥。马其顿的新型军队，也胜于波斯的传统模式。因此，没有什么能比决战更显得一劳永逸。

经过两年征战，亚历山大此时控制了孟菲斯（Memphis）、萨迪斯（Sardis）、大马士革等名城，财力已是远超于前。考虑到大流士能筹备不亚于伊苏斯战役时的部队规模，亚历山大也通过各种办法扩充了自己的兵力。他将大量金银运回马其顿，用来招募更多的部队。大约1万5千增援部队在亚历山大东征途中赶来会师。这样高加米拉战役之前亚历山大的兵力有所增强，总共将近5万人。其中步兵有4万人，包括重装步兵1万8千人；骑兵7千人，包括近卫骑兵2千人。

和二百多年以后进军波斯的克拉苏不同，亚历山大选择行军路线时非常谨慎，他渡过幼发拉底河以后并没有立刻南进，而是继续向东渡过底格里斯河，然后沿着库尔德山脉南行，这样就避开了幼发拉底河上游的沙漠地区。为了保障自己的后勤补给线，亚历山大在行军路线上筑城3座，并部署了卫戍部队。马其顿大军一路上都有波斯轻骑远远跟随，不用说那是大流士三世的侦查部队。波斯王显然想诱敌深入，马其顿大军安然无恙渡过两河，没有遭遇任何抵抗。大流士三世这个策略相当务实，波斯军队有十万众，粮草消耗惊人，离巴比伦越近后勤供给的压力就越小；相反马其顿军队劳师袭远，越深入两河流域腹地，后勤供给的压力就越大。

当远征军逐步接近底格里斯河后，发现已有近20000人的波斯军队在对岸监视着他们。那是叙利亚总督马扎亚斯率领的帝国西部残军，以来自叙利亚和卡帕多西亚的骑兵为主。由于缺乏步兵力量，他们实际上无法阻挡马其顿人渡河，否则将可能重演格拉尼卡斯河的悲剧。而亚历山大麾下部队的渡河速度，也远远超过了他们的想象。由于主力士兵大都自己背负武器和给养，没有太过繁杂的辎重负担，仅仅通过充气的皮囊就能完成泅渡。自知无法有所作为的马扎亚斯，就及时离开了渡口，去到亚述平原的基地同主力汇合。

公元前331年9月24日，马其顿军渡过了底格里斯河。之后的数日内，诡异的月食现象让两方都暂停了战争行为。在看重天象与启示的古代，月食属于典型的不祥之兆。亚历山大为安抚士兵而宣布全军休整，大流士也胆战心惊地阅读着巴比伦祭祀们的占卜结果。

军事角度而言，月食的突然出现，反而让双方都有了更多准备时间。大流士派人不断整平那片名为高加米拉的荒原战场，以便最大程度的展开部队，并给骑兵和战车的活动提供方便。亚历山大也忙着率领精锐骑兵四处游击，驱逐和抓捕波斯人的小股斥候力量，并进一步确定波斯主力军的所在位置。作为辅助部队的同盟者和辎重，也在渡河后构筑了坚固营垒，让远征军在陌生的环境内拥有一块自己的“立足之地”。最后，亚历山大还不忘控制了一座可以俯视未来战场的小山，对大流士的军队做了详细的评估。

到这年的9月底，马其顿军队继续向东前进，在离开主要营地后停顿于高加米拉平原的西侧。亚历山大召集了所有大小分队的指挥官，宣布了自己思索多日的部署计划。除了按照常规，依次部署伙伴骑兵、近卫军步兵和各长枪方阵团外，还着重加强了两翼外围的掩护兵力。同时，将同盟军单独列为第二线预备队，应付波斯人必然施展的包抄策略。这一决策的灵感，其实可能就源自色诺芬笔下的波斯立国者--居鲁士大帝。他在同吕底亚帝国的决战中，使用过类似的布阵方式。如今，亚历山大却要用类似的方法，对抗居鲁士的直系后人。

在得到马其顿军队步步紧逼的消息后，等候多时的大流士也确定了自己的作战方案。他将用大量的战车和战象去扰乱马其顿人的阵脚，并用优势骑兵去同时包抄对手的两翼。最后以部署在前沿的精锐步兵为向导，策动二线援军围歼整支马其顿主力。

9月30日，大流士就下令庞大的军队提前完成布阵。纵使要士兵在自己的战斗位置上度过整夜，也不能给对手以任何发起夜袭的可乘之机。然而，正是这个决定让他的想法被亚历山大看的一清二楚。

马其顿人注意到，大流士的希腊雇佣军数量极少，几乎仅相当于己方的两个步兵团规模。因此，其所在的右翼就势必是真正的主攻方向。在他们的外侧，除了来自高加索地区的轻装步兵外，都是由叙利亚、卡帕多西亚人和亚美尼亚来的精锐重骑兵为主。加上里海南岸与帕提亚地区的补充兵力，具有很强的攻击力。在他们的身前是50辆带头冲锋的卷镰战车，身后是善于步战的卡里亚人、巴比伦人、米底人和骑兵素质出众的斯基泰人。

亚历山大一定也会非常在意对方的左翼部署，因为那会是大流士对于伊苏斯之战的教训总结。除了效仿希腊人组建的卡尔达克步兵外，那里集中了来自波斯、巴克特里亚和里海沿岸的众多骑兵。显然，波斯大王这次不想自己的左路被轻易突破，所以给负责这一翼指挥的总督贝瑟斯（贝苏斯）以机动力强的部队。足足100辆卷镰战车被部署在阵前，显然有直接冲乱马其顿精锐的意味。哪怕不能击溃对手，也可以做到最大程度的拖延，给右翼重兵争取时间。

最后在中路，大流士的个人安危由不死军步兵和皇室贵族骑兵负责。他们的前方不仅有50辆战车，还有15头来自印度的大象。只是由于缺乏使用这些巨兽的经验，波斯大王最后决定将其全部留在了后方营地。

波斯人作战计划的最大缺陷，是如何在混乱的战场上控制如此庞大的部队。根据最为保守的估计，其总兵力规模最少也接近10万人。在相隔数里的战场上，左-中-右三军都由复杂的兵种构成多线。所以，其大部分兵力会在开战后就失去控制。大流士的本意或许是让两位总督自行发挥，只在整体布局上做出要求。但这也为他的最后失败埋下了隐患。

马其顿军队按照惯例布阵。老将帕米尼奥率领6个密集阵15,000重装步兵组成中央阵营，方阵之间的距离相当宽敞，这样就有足够的空间变换阵形；左翼主力是2,000特萨利重骑兵，他们右边是一个营的希腊联盟重骑兵300人，左侧是1,000希腊雇佣军步兵；亚历山大亲率2,000近卫骑兵在右翼打头阵，他的左边依旧是3,000精锐的近卫步兵。在阵线前沿亚历山大部署了数千游击步兵组成的散兵线，他们的任务是遏制波斯战车的冲击。其中既有最为善战的阿格瑞安标枪兵，也有来自其他色雷斯部落的山地战士。他们身边往往还有来自马其顿或克里特的精锐弓箭手掩护。因为马其顿阵线的长度勉强和波斯中央方阵等齐，而波斯骑兵组成的宽大两翼对马其顿军队形成包围之势，亚历山大在两翼的侧后方各部署了4个营的骑兵约1,200人，轻、重骑兵各占一半，斜向外组成侧卫线，兵力布置前轻后重形成防守纵深。因为估计到自己的右翼将成为波斯军队攻击的重点，亚历山大给右翼侧卫部队加强了500名弓箭手和500名标枪手。另外在第一线部队后面约1公里的地方，亚历山大部署了第二道阵线，由大约15,000希腊联盟步兵组成，这道防线的特别之处在于面向后方排列，显然是为了防备波斯骑兵的大纵深迂回包抄。部署完毕的马其顿战阵呈一个空心的梯形阵式。

由于战后大流士三世的作战序列被马其顿军队所获，古典史料留下了波斯阵线的详细资料。大流士三世充分利用宽广的战场地形，排列出一个长达8公里的巨阵。波斯王矗立于一辆金碧辉煌的战车上在中央压阵，他身边是3,000忠实的禁卫军，步、骑各一半；两侧排列伊苏斯战役幸存的2,000希腊雇佣军；波斯中央阵线还包括印度骑兵和米底弓箭手数千人；中央阵线前面是五十辆战车和十五头印度战象。波斯将领率领各自的部队组成两翼，巴克特里亚（Bactria,今阿富汗）总督拜苏（Bessus）带领16,000来自中亚草原的骑兵组成左翼，在左翼前沿大流士三世部署了100辆战车和2,000塞提亚（Scythian）铁甲骑兵组成的突击集团，他们的目标显然是亚历山大统帅的马其顿右翼。巴比伦总督马扎依指挥的波斯右翼由16,000来自叙利亚、美索不达米亚、和伊朗高原的骑兵组成，右翼前沿是50辆战车和2,000亚美尼亚铁甲骑兵组成的突击方阵。巴比伦和阿拉伯步兵在后面组成第二道阵线。

当亚历山大指挥着全军向右翼发起斜行机动后，大流士也让自己的左右两翼开始分头夹击。分散在三个正面的200辆战车，也几乎同时向着眼前的目标发起冲击。

在马其顿散兵的努力下，大部分波斯战车在半途中就惨遭拦截。少量幸存者得以靠近正在向右侧机动的长枪方阵，却依然被训练有素的士兵散开躲避。随之而来的是位于二线的希腊同盟军，他们非常轻松地就将这些漏网之鱼全部消灭。

但波斯的攻势远不止如此。长期担任巴克特里亚总督的贝瑟斯，策动大量的东方骑兵杀向亚历山大本人所在的右翼先锋位置。这些人马具装的精锐分队，很快将轻装的希腊雇佣骑兵击溃，并惹得亚历山大派出更多同盟军上前迎战。马其顿军队的战场指挥系统，在这样的机动交战中优势明显。亚历山大一方面要指挥身边的骑兵机动，一面还能通过传令兵、吹号和军旗等手段，调拨其他位置的部队相互增援。

于是，先前还气势汹汹的东方骑兵们突然发现，自己忽然深陷对手部署的战术陷阱。不仅有更多马其顿的同盟骑兵向他们发起反冲锋，周围还有赶来的轻步兵对自己投射火力，甚至有招募自亚该亚地区的希腊重步兵进行掩护。这些都是亚历山大布置在右翼外侧的预备力量，思路与大流士的集团分兵之策类似。

但更小的分队规模，不仅节约了有限的兵力，还赋予指挥者以更多灵活搭配的选择。

贝瑟斯则只能让更多骑兵上前施压，绕到更外侧的位置突袭。但在那里，他们又遇到了从第二线赶来的希腊同盟军步兵，继而被重步兵的盾墙挡住去路。因此，波斯左翼虽然在场面上看似围攻着马其顿人的右翼，实际却被不断前进的对方赶着向后撤退。但因为波斯重骑兵装备精良，马其顿人不得不承受着伤亡浴血奋战。

在战场的另一头，马扎亚斯的情况与贝瑟斯类似。大量武装到牙齿的重装骑兵，在骑射手掩护下尝试侧翼突袭。但他们也遭到了克里特弓箭手和色雷斯标枪兵的远程狙击。负责马其顿左翼指挥的老将帕曼尼奥，一样可以用来自雅典的雇佣步兵和其他希腊骑兵，不停的向波斯人发起反冲击。其中，又以来自法尔萨鲁斯等帖撒利城市的骑兵最为精锐。他们有着堪比马其顿贵族的骑战水准，在同亚洲强敌的对抗中不落下风。

当马扎亚斯不断延伸侧翼兵力，同样会遇到从第二线赶来增援的希腊同盟军。但他们成功地压制了帕曼纽，让整个马其顿左翼停下来进行防御，波斯人的兵力优势，迫使马其顿的预备力量不断左移应对波斯骑兵。当亚历山大亲自节制的右翼不断前行后，就在中路的方阵步兵之间形成了一个致命的空档。

一直稳居中路的大流士，当然不会错过这个大好机会。他不仅派出波斯中央阵线的禁卫军骑兵和印度骑兵从缺口高速突破，也开始将原本排在二线位置的步兵也及时调拨上来。这个过程势必会比较缓慢，但在两翼部队都以全力出击的情况下，他和不死军步兵的周围实际上也没有了其他掩护部队。他深知亚历山大擅长侧翼突袭，不希望这一失误被对手借机抓住。

然而突破密集阵的波斯骑兵并没有从背后攻击马其顿阵线，而是高速穿过第二道防线左侧的缺口，直扑马其顿大营。显然波斯禁卫军得到大流士三世的明确指令，不惜代价解救他的母亲和儿女。战前亚历山大对大流士三世的心理刺激终于奏效，对亲人的牵挂果然使波斯王在关键时刻失去理智。波斯禁卫军同马扎依派遣的3千精骑汇合，轻易驱散了看守马其顿大营的色雷斯步兵，然后开始劫掠辎重马车，寻找王室成员。根据古典史料记载，当大流士三世的母亲从仆人那里得知波斯军队大获全胜，觉得难以置信，居然拒绝跟随波斯救兵离开大营。无论如何，大营失陷沉重打击了马其顿官兵的士气，帕米尼奥派人请示亚历山大如何应对，亚历山大回答说：「告诉帕米尼奥，不要在乎一点后勤物资的得失，如果我们赢得胜利，连波斯人的大营也将属于我们」。

马其顿军队从来没有经历过如此糟糕的局面，不但两翼被敌人迂回包抄，阵线中央被敌骑突破，连大营也失陷敌手。马其顿官兵的抵抗意志已经到达崩溃的临界点。就在此时奇迹发生了。根据古典史料记载，一只苍鹰突然飞临马其顿阵线右翼上空，在亚历山大的头顶盘旋。祭司亚里斯坦德立刻跳上一匹战马，沿着马其顿阵线奔驰，大声呼唤：“看那只盘旋的鹰，这是马其顿胜利的征兆！”后世史学家大多认为“盘旋的鹰”其实子虚乌有，很可能是亚里斯坦德为了振奋马其顿官兵的士气编造出来的。高加米拉战场是松软的砂土地，数十万人马几个小时的混战势必扬起漫天尘土，这种能见度下马其顿官兵根本无法看到一只低空盘旋的鹰。无论如何，显然这个征兆极大地鼓舞了马其顿将士的士气，原本已经摇摇欲坠的马其顿阵线突然坚挺起来，第二线的希腊联盟步兵甚至反攻大营成功，将波斯骑兵驱逐出去（如果波斯骑兵选择向马其顿阵线后方背击，他们则会在后方抵御波斯骑兵的冲击）。

到当前为止，亚历山大的伙伴骑兵与近卫军步兵都没有直接参战。他们在周围盟军掩护下，稳步而坚定地离开原有位置，努力机动到波斯中央战线的侧翼。虽然周遭早已杀成一片，但他们却还在苦等自己的最佳下手时间。为此，他们不仅要面临整条战线断裂的危局，还必须对从侧后方掠过的印度骑兵也视而不见。

直到亚历山大发现整个波斯左翼已经被完全挤压出原有位置，才下令伙伴骑兵和3000名近卫军步兵加速前进，转向大流士应该所在的左侧。在迟钝的波斯二线部队就位前，发起了决定整场战役胜负的致命一击。

于是，在大流士等人的惊恐注视下，亚历山大和他的菁英骑兵们拍马杀到。负责保卫大王安全的不死军也立刻转头迎战，但面对大量居高临下的3米长枪刺击，只用2米长矛的他们还是有些力不从心。伙伴骑兵的高速冲锋，更是让适合远距离作战的复合弓迅速失效，战斗完全成为了血腥的近身肉搏。

很快，又有马其顿近卫步兵及时杀到，配合骑兵展开了对波斯大军核心的联合绞杀。虽然波斯的最精锐步兵始终拼死抵抗，却发现自己完全缺乏友军协助。随着4个马其顿长枪方阵的靠近，密集的枪林彻底将波斯人压制下去。

相比此前在伊苏斯时的逃跑，大流士选择战斗到底。但一支乱军丛中射来的标枪，击毙了为波斯大王驾车的驭手。由于场面混乱和视线不清，不少士兵以为是大王本人遭遇斩首。恐惧迅速在全军中蔓延开来，致使不少人开始逃跑。事已至此，大流士也只能在左右人的要求下离开，在亚历山大渴求的目光中没入尘烟。

已初步获得胜利的亚历山大，准备继续进行追击，可来自战场另一侧的消息却打断了他的原定计划。

只有两个步兵团为依托的帕曼尼奥，向亚历山大发出了求援，表示自己已被马扎亚斯的部队所完全包围。此外，印度骑兵攻击临时辎重营的消息也一并抵达。两件事情同时发生，让马其顿国王不得不调头冲向自己的左翼部队。

在这个过程中，他们遭遇了实际上已开始疯狂突围的叙利亚和印度骑兵。经过惨烈的近距离搏杀，伙伴骑兵完成了对友军的救助，而波斯人也得以在乱局中逃出生天。他们在右路打得异常顽强，却不能挽救整场战役的结局。

随着高加米拉战役的分出胜负，波斯帝国失去了最后击败马其顿人的机会。大流士三世不得不撇下重要的巴比伦城，逃往更东方的米底地区避难。整个富庶的巴比伦尼亚也完全陷入了无防御状态，在稍后被亚历山大的军队所轻易征服，马扎亚斯也投降了亚历山大。

总结高加米拉战役，波斯军队的确已经尽其所能。大流士三世对马其顿军队的优缺点研究的相当透彻，他的战役部署扬长避短，非常有针对性。虽然波斯战车的表现差强人意，但波斯骑兵将机动性的优势发挥得淋漓尽致，多点进攻加上大范围扯动，使马其顿各条战线同时承受巨大的压力，阵形很快支离破碎。波斯骑兵实现中央突破，将马其顿阵线劈成两半，波斯的胜机率先出现。只可惜在大流士三世眼里，亲人的安全和波斯王的尊严显然比国家和军队的存亡更为重要，这个指导思想使他在关键时刻错失良机。

亚历山大既然愿意在地形平坦开阔的高加米拉，打一场波斯人擅长的运动战，应该早就预料到战役初期的被动局面。对于亚历山大来说，此战惟一的取胜机会，在于马其顿防线被波斯骑兵迂回突破，阵营分崩离析之前，抓住大流士三世指挥的漏洞发动致命一击。这无疑是一场豪赌。亚历山大其实是在和时间赛跑，倘若波斯中央阵线的缺口出现得晚一些，或者近卫骑兵的向心突击不能立刻达到目的，摇摇欲坠的马其顿防线肯定会率先崩溃。亚历山大已经不是第一次将他的将士置于背水一战的绝境，无论是在伊苏斯，还是在高加米拉，马其顿军队都只有取胜一条路，失败则万劫不复，绝无可能全身而退。亚历山大此战给人印象最深的并不是战术安排和战役指挥，而是他孤注一掷、舍我其谁的霸气。

在持续数小时的激战中，双方的主力步兵实际上都没有太多交手机会。马其顿的长枪方阵都在伴随两翼的骑兵机动，仅仅有过同卷镰战车和小股敌人的战斗。加上战死的本族骑兵，伤亡不过500多人。但考虑到大量的高强度战斗由雇佣兵和同盟军完成，实际的伤亡数字无疑会高出许多。

波斯人在战役中的损失同样不宜高估。尽管两翼的骑兵和不死军都遭到毁灭性打击，但主力军其实依然保持完好。甚至还有在伊苏斯战役中幸存的2000希腊步兵，也幸运地在高加米拉战场中求得生存。波斯右翼骑兵的过快冲锋，让他们实际上远离了主要战斗。他们也是全军出现大规模溃散后，撤退秩序最好的分队。稍后， 他们再次汇入了大流士的残军队伍，与贝瑟斯的东方部队一起，成为波斯大王的剩余力量。古典希腊-罗马作家笔下的近90000伤亡，无论如何都不可能发生。

但由于高加米拉战役的失败，大流士失去了作为帝国经济核心的巴比伦和主要的国库资金。大批来自不同省份的部队，不是按原路逃回家乡，就是因为长期失败而对抵抗不再抱有信心。因此，大流士的波斯军队实际上是被亚历山大完全瓦解。

不过，大流士三世还是没有放弃抵抗马其顿入侵的最后一丝希望。他在离开巴比伦的同时，已经完成了对下一阶段的作战部署。战术水平远不如对手的波斯君主，会继续尝试以战略手段遏制对方。这也逼得亚历山大在取得史诗级大胜后，还得继续向东攻伐。