正统三年（1438年）十二月，思任发进攻掠夺腾冲、南甸、孟养等地，刁宾玉投奔永昌，死后无嗣。思任发屠杀腾冲，并占领潞江，自称曰“法”。事情上报后，明英宗派遣刑部主事杨宁前往谕令，思任发不服。

正统四年（1439年）正月，英宗命镇守云南黔国公沐晟、左都督方政、右都督沐昂率师讨思任发，太监吴诚、曹吉祥监军。部队抵达金齿，思任发遣其将缅简断江立栅而守，明朝大大师无法渡江。沐晟派遣指挥车琳等谕降，思任发假装答应，沐晟相信并没有打算渡江。刑部主事杨宁称不可，主张其未战投降是诈。沐晟不听，檄令杨宁在金齿督饷。麓川军将领缅简屡次挑战，方政大怒，制造舟六十艘，欲渡江。沐晟没有批准，方政不能抑制愤怒，夜晚独自率其麾下渡进攻缅简，缅简败走。麓川军奔景罕寨，指挥唐清击败此次进攻，指挥高远等又追败到高黎贡山下。共斩三千馀级，乘胜深入，逼思任到上江。上江是麓川军的重地，明军因远距离进攻，兵马疲劳，於是请求沐晟增援。沐晟因其违令渡江而不予派遣援军。久之，只令少量部队进攻，抵达夹象石不再前进。方政渡江后抵达空泥，被麓川军以象阵冲击，随後被围大败。沐晟听闻战败后，恰逢春暮，担心瘴气大发，於是焚烧江上积聚，仓卒奔还永昌。部队抵达楚雄，英宗遣使者责状，仍以四万五千人助军。沐晟因罪恐惧，暴病去世。思任发进犯景东、孟定，杀大侯知州刁奉汉等，破孟赖诸寨，降孟达等长官司。

同年五月，以沐昂为左都督征南将军，右都督吴亮为副将军，马翔、张荣为左右参将，进讨思任发。沐昂上奏潞江之捷，获得升赏有差。

正统五年（1440年）二月，沐昂讨伐麓川，明朝大军抵达陇把，距离敌军甚近，右参将都督佥事张荣令都指挥卢钺进攻，但大军失利。张荣於是放弃符验军器等撤离，沐昂等不能援救。大军归还，英宗敕责沐昂等，留沐昂镇守，右都督吴亮、左参将马翔俱被逮。七月，思任发屯兵孟罗，并进攻者章硬寨。沐昂率领都指挥方瑛、柳英等进攻，麓川军逃离。威远川土知州刁盖罕在威江大战，亦获胜。随後，思任发遣流目陶孟、忙怕等入贡，礼部商议减少其飨赉，英宗称：“彼来虽缓我师，而朕不逆诈。”遂给赉但不宴请，赐敕谕命。

正统六年（1441年）正月，英宗命定西伯蒋贵为征蛮将军，担任总兵进攻麓川思任发，以太监曹吉祥监督军务，兵部尚书王骥提督军务（云南总督），侍郎徐晞督军饷。

当初，云南总兵沐晟等议麓川险远，攻之非十二万人不可。宜在湖广、川、贵等地徵兵，并各委善战指挥，分兵三道进攻湾甸、芒布、腾冲，刻期并进。上下廷议，英国公张辅等言分兵势力孤弱，对方或者扼险邀我，并非万全之计，宜择大臣往云南专征。当时会思任发遣使道歉，刑部侍郎何文渊借此反对出兵，认为麓川在南陲之地，进攻劳师并无所获，大学士杨士奇亦赞同此说。张辅称思任发世职六十馀年，屡次抵抗王师，释此不诛，恐怕木邦、车里、八百、缅甸等地觇视窥觊，示弱小夷，非上策。英宗赞同，遂命蒋贵、王骥先赴云南，复以副总兵李安、参将宫聚领川、贵兵，副总兵刘聚、参将冉保领南京、湖广兵，大发兵十五万，转饷遍及半个明朝天下。王骥举荐太仆寺少卿李蒉、郎中侯璡、杨宁，主事蒋琳等为参谋。侍读刘球上疏反对称：“麓川荒远偏隅，即叛服不足为中国轻重。但是北方脱欢、也先并吞诸部，屡次侵犯边界，进攻麓川只是释豺狼攻犬豕，非战略之策。请求罢免麓川用兵，专备西北蒙古。”但是没有得到批准，实乃王振专政所影响。

同年十一月，定西伯蒋贵、兵部尚书王骥等讨麓川，大破麓川军，思任发逃去。当时，思任发率众三万，抵达大侯州，欲攻景东、威远，兵部郎中侯璡、都指挥马让、卢钺进攻，王骥等遂进至金齿。镇康守陶孟、刁门俸乞降，令右参将冉保以五千人进攻，因其众破昔刺寨，移攻孟通。王骥誓师分三道进取，参将冉保自缅甸抵达孟定，在木邦、车里会师；王骥同蒋贵率领中路，抵达腾冲；内官曹吉祥、副总兵刘聚等自下江、夹象石合攻，迳抵上江。进攻二日后不下，恰逢大风，王骥命纵火焚栅，大破麓川军，拔上江寨。麓川军千馀迎战，明朝官军奋长戈进攻，麓川将领刁放戛父子俱亡，刁招汉全家自焚，明军生擒刁门项，先後斩五万级。上江平定后，麓川军散走。明军由夹象石、下江通高黎贡山道至腾冲，留副总兵李安戍卫。王骥等取道南甸，至罗卜思庄，令指挥江洪等以八千人抵木笼山。思任发乘险以二万人列七营相救，副总兵刘聚、参将宫聚分兵进攻但无法攻下。王骥、蒋贵同奉御监萧保自中路进攻，左右两路夹攻，攻克对方防御，斩数百馀级，乘胜追至马鞍山，破其象阵，死者十馀万，麓川大震。

同年十二月，王骥等直捣麓川，以三千人探路，麓川军以象阵伏泥沟突起，后失败撤退。麓川军又自永毛摩尼寨至马鞍山，伺机进攻後援。王骥令都指挥方瑛以六千人攻克对方。而右参将冉保从东路会和木邦、车里、大侯之兵，先後斩三千三百九十馀级。於是进攻麓川，积薪焚其栅，思任发挈妻子从小道渡江逃到缅甸，焚溺数万馀人。王骥随後率领部队班师，叙平麓川功，进封蒋贵为定西侯，王骥为靖远伯，以郎中侯璡、杨宁为侍郎，馀升赏有差。

正统七年（1442年）十月，英宗复命定西侯蒋贵、靖远伯王骥征讨麓川、缅甸。当时，思任发败走缅甸后，明军归还，麓川军再次出寇。英宗於是命两人再次征讨。

正统八年（1443年）二月，定西侯蒋贵、靖远伯王骥军至金齿，遣谕缅甸送思任发军前。缅人假装许诺，但不遣行。王骥称：“缅甸党贼，不可不讨也。”於是率军抵达腾冲，分为五营，与蒋贵及都督沐昂分道并进。木邦宣慰使统兵万馀，驻於蛮江浒，窥视明军。骥责以忠义，赐牛酒，遂感悦其效死。缅人拥众大至，蒋贵率兵蔽江而下，焚其舟数百艘，大战一昼夜，麓川大军溃败，思任发再次逃去，明军俘虏其妻、子后班师。

正统九年（1444年）二月，王骥联合木邦等诸部，进兵缅甸，连续获得胜利。缅甸人用大金缕船载思任发至江上窥视明军，之後再次匿去。明军欲以麓川给予木邦，孟养、戛里给予缅甸，缅甸人献思任发，诡以思任子思机发致仇为解。王骥等乃纵兵捣思机发寨，俘其妻子及从贼九十馀人、象十一等。事情上报后，英宗诏令王骥还京。然而思机发仍然窃据孟养，坚持不服。

正统十年（1445年）十二月，云南千户王政奉敕币谕缅甸宣慰使卜剌浪马哈省索要思任发。卜剌浪马哈省恐惧，以思任发及妻孥部属三十二人交付王政。思任发不食垂死，王政遂斩首，将首级放于函中献给京师。

正统十三年（1448年）三月，思机发再次掠夺孟养，明朝屡次谕令仍不从。英宗复命靖远伯王骥提督军务，都督宫聚为总兵，张軏、田礼为左右副总兵，方瑛、张锐为左右参将，率南京、云南、湖广、四川、贵州土汉军十三万讨伐。以孟养旧宣慰刁孟宾为向道，又敕令木邦、缅甸、南甸、千崖、陇川宣慰使刁盖发等，各输兵饷。命户部右侍郎焦宏在云南督饷。

同年十月，明朝大军抵达金沙江，麓川军在金沙江以西设栅抵抗。王骥造浮梁渡江并攻破，乘胜进至孟养，而麓川军在鬼哭山及芒崖山等山寨均被明军攻克，贵州都指挥使洛宣、九溪卫指挥使翟亨皆战死。思机发後来失踪，也有人称其死於乱军中。明军进攻孟养后抵至孟那，孟养在金沙江西，去麓川千馀里，诸部皆感到恐惧。王骥撤回部队，部落再次拥思任发子思禄为乱，再次占领孟养等地。王骥等考虑大军连年征战不平，认为无法彻底消灭麓川军，於是与思禄为约，许以土目得部勒诸夷，居孟养如故。再与其金沙江立石为界，誓曰：“石烂江枯，尔乃得渡。”思禄亦恐惧后听命。明朝遂班师，报以捷讯，英宗下诏增王骥禄，赐铁券，子孙世袭伯爵。

明朝征伐麓川，明朝调动了大量人力物力，战争造成了重大的人员伤亡，连年征战，仍未彻底平息叛乱，最终以盟约形式结束；期间连续发动数十万人的进攻，致使大军疲惫、国库亏空，对北面蒙古瓦剌的防御空虚。

《明史纪事本末》对此事评价：麓川地接平缅，虽弹丸黑子，然固皇舆以内地也。洪武初，思氏失官，刁氏逐思，据有平缅。至正统时，刁又衰弱，思氏复振，宾玉走死，思任坐大，且争衡上国矣。蛮夷自相攻杀，赵奢所谓两鼠斗穴，天子不必问也。天使亟行，诮让数四，而尉陀箕踞，初无降意，子阳不省，乃更治兵。倔强如是，而讨逆之旗不见于金齿，问罪之旅不战于昆池，尚谓国有人乎? 且宣帝即位，已弃交趾，新君践祚，又废麓川。

云、贵、二广，土夷环疆，动以百计；溪蛮苗峒，列处内地，耕牧成群。麓川不逞，既有征矣，异类袭是迹而动，诛戮子弟，忧患长老，甚者屠掠郡国，并吞诸部。再复数年，蒟酱不见于番禺，邛杖不来于大夏，使断牂牁之北，地尽越隽之东矣。尔时而欲用兵，败固不测，胜亦大创。且高帝定云南，思氏窃发，沐英以三万骑破其三十万众，思然后俯首归命。既而刁氏又叛，沐春疾驱力战，擒斩诸刁，纳其故主。其谕傅友德曰：「云南虽平，尚烦区置，翠霭诸地，不尽服从，虽有云南，亦难守也。」盖小惩大戒，柔远之良规，一劳永逸，王师之胜算。故殷兴夏绪，必克鬼方；蜀出中原，先渡泸水。控远与绥迩不同功，讨贰与贪功不同道也。

西杨主议，舜德格苗，刘球上书，不称荒服。或亦朝多浊乱，内忧群小。北敌陆梁，外忧方大。文子不愿楚败，山涛方惧吴亡，大臣之用心固如是耶! 若乃长驾远驭，则亦公孙弘之罢朔方，淮南安之谏闽、越者也。

蒋贵、王骥，初下麓川，三路分进，斩首三千，思任窜缅，仅以身遁，再攻平缅，五营并进，焚其援舟。思任父子，又窜孟养，然而缅人内惧，传首京师，勒石金沙，誓臣石烂，此亦勋着燕然，功高铜柱，岂仅唐蒙夜郎，相如邛笮者乎? 然史称其起兵十五万，转饷半天下，冒躐五等，横被冕玉。嗟乎! 陈汤贪黩，曹翰凶残，武臣之故态，而屯守之说不行，飞挽之繁不给，此则其智逊金城，而功比贰师者已。

麓川之役也导致了明朝在西南地区统治的衰落。朝中大臣上书中曾说：“麓川连年用兵，死者十七八。”在“江南水旱相仍，军民俱困”、“瓦剌边患”的严峻形势下，王振等仍然要调动江南和四川各地的大量兵力，“转饷半天下”发动了持续9年的大规模战争，从而引发国内农民起义，政局动荡。

但是只是取得了一部分胜利，例如最大的就是麓川领地不断瓦解。“析麓川地”策略极大地削弱了麓川的势力，至思亨法（思行法）统治末期，麓川实际控制的领地仅剩下陇川、瑞丽、芒市、遮放及部分边外地区，麓川开始走向衰落。