吉安·加斯托内在布拉格的放荡生活毁了他那曾广受赞誉的肤质和身材，他渐渐变得伤痕累累，并且身材臃肿。达米还充当起了吉安·加斯托内的皮条客，他招揽了无数的年轻男性供主人享乐。吉安·加斯托内还经常赌博，他债台高筑，曾一次欠下赌债75万先令。他的恶劣行径经由普法尔茨传到了佛罗伦萨。在回复父亲的训斥时，他把自己的绝望的举止归咎于自己的婚姻，他指责安娜·玛丽亚·弗兰齐斯卡“反覆无常，暴躁以及尖锐的语言”。出于各种考虑，科西莫准备召吉安·加斯托内回佛罗伦萨，他派里努奇尼侯爵去审核吉安·加斯托内的债务。里努奇尼侯爵惊恐的发现连布拉格大主教都在债权人的名单中。安娜·玛丽亚·弗兰齐斯卡亲切地接见了侯爵，但暗示吉安·加斯托内曾典当自己的珠宝来还债。吉安·加斯托内渴望返回佛罗伦萨，但里努奇尼侯爵认为即使是神圣罗马帝国皇后也不能强迫安娜·玛丽亚·弗兰齐斯卡前往佛罗伦萨。吉安·加斯托内不得不再度迫使自己压制对妻子的厌恶，并遵从神圣罗马帝国皇帝和神圣罗马帝国皇后的建议回到了里希斯塔特。但他们的和解十分短暂，1703年10月，吉安·加斯托内离开里希斯塔特去了汉堡，并在次年2月返回了布拉格。

科西莫大公疲于萨克森-劳恩堡公主的顽固，他求救于教皇克雷芒十一世，教皇让布拉格大主教告诉安娜·玛丽亚·弗兰齐斯卡，她必须跟吉安·加斯托内去佛罗伦萨。安娜·玛丽亚·弗兰齐斯卡被激怒了，她回复说和吉安·加斯托内一起也没有任何意义，因为他“完全无能”。科西莫只能认输并且于1708年将吉安·加斯托内召回佛罗伦萨，从此他再也没有见过他的妻子。

由于吉安·加斯托内不喜欢父亲极度虔诚的性格，因此他选择远离宫廷生活。形单影只的吉安·加斯托内也受到了其心腹达米的控制。与此同时，大公储费迪南多身染梅毒，健康情况慢慢恶化，使得吉安·加斯托内即位的可能性大大增加。但身心受损的并非费迪南多一人，一位名为盖约特·德·梅维尔的法国人注意到了吉安·加斯托内的精神衰退，他记录到：“他厌恶社交，收到的信件都不愿意打开，这样就可以不用回复。”此外，吉安·加斯托内的脆弱的内心也使得他更愿意长期独处，他每晚都花大量的时间独自喝酒，望月消愁。

1713年10月30日，大公储费迪南多因梅毒去世，托斯卡纳大公国陷入了继承危机。科西莫三世向名义上的立法机构——托斯卡纳参议院提交了一项法案，该法案规定在缺乏男性继承人的情况下允许由科西莫三世的女儿安娜·玛丽亚·路易萨·德·美第奇成为吉安·加斯托内的继承人。法案通过的消息迅速传遍了欧洲各地，担心托斯卡纳会落入波旁家族手中的奥地利拒绝承认，但法国和英国也拒绝接受这个法案。

1717年10月，孀居一年多的安娜·玛丽亚·路易萨回到了佛罗伦萨。已经和吉安·加斯托内变得十分亲近的维奥兰特·贝娅特丽克丝因为厌恶安娜·玛丽亚·路易萨而离开了托斯卡纳宫廷，前往锡耶纳镇担任镇长。因此，安娜·玛丽亚·路易萨就顺理成章地成为了托斯卡纳宫廷的“第一夫人”。但吉安·加斯托内和安娜·玛丽亚·路易萨的关系不好，他仍旧因为安娜·玛丽亚·路易萨安排了自己的婚事而怨恨她，这段让吉安·加斯托内遭了11年罪的婚姻。

1718年4月4日，英国、法国和荷兰共和国（以及后来的奥地利）选择了玛格丽塔·德·美第奇的外曾孙女伊丽莎白·法尔内塞和西班牙国王腓力五世的长子，未来的西班牙国王卡洛斯三世作为托斯卡纳大公国的继承人。在此过程中，安娜·玛丽亚·路易萨的继承权被完全漠视。科西莫三世修改继承权的希望被挫败，但在其去世前不久的1723年10月31日，科西莫发布了一份最终公告，宣布安娜·玛丽亚·路易萨应该是排在吉安·加斯托内之后的继任者。但不幸的是，对科西莫来说，他的声明完全被忽视了。

吉安·加斯托内继承的托斯卡纳大公国是一个悲惨的国度：军队数量不足3000人，王室金库几近枯竭，佛罗伦萨遍地乞丐。尽管前路荆棘，但52岁的吉安·加斯托内在一阵突然爆发的热情中开始统治国家。他释放囚犯、废除苛捐杂税、并且为皈依基督教的信徒发放养老金。

吉安·加斯托内将维奥兰特·贝娅特丽克丝召回了宫廷，并且将他的姐姐安娜·玛丽亚·路易萨放逐至拉奎特别墅。维奥兰特·贝娅特丽克丝在托斯卡纳掌握了至高无上的权利，吉安·加斯托内把自己所有的公众事务全都交给了她，自己则选择一直躲在床上。吉安·加斯托内在床上接受着“鲁斯潘蒂”的服侍，“鲁斯潘蒂”是一群由其心腹达米召集的年轻帅气的穷人，他们为大公表演性行为，甚至与大公发生性关系。厌恶贵族的吉安·加斯托内用最著名的托斯卡纳贵族的名字来称呼他最重要的“鲁斯潘提”。同时代的人将朱利亚诺·达米称为“吉安·加斯托内宫廷的专制者”，任何想要拜谒大公的人都必须要先贿赂达米。

在1723年至1731年期间，那些忙于解决“托斯卡纳问题”的大国们自己敲定了一个解决方案。西班牙积极支持由西班牙的卡洛斯王子（即后来的西班牙国王卡洛斯三世）继承托斯卡纳大公国，他在1718年被当权者列为继承人，但并没有得到普遍承认，而奥地利也不会接受在意大利有另一个来自波旁家族的统治者。吉安·加斯托内知道他的姐姐安娜·玛丽亚·路易萨绝不可能继承托斯卡纳大公国，所以他要确保他的姐姐能够继承美第奇家族的全部私人财产。因此，他将美第奇家族的私有财产从政府国库中分割出来，在此之前，这两者之间还没有区别。

“托斯卡纳问题”似乎最终在1731年的《维也纳条约》中得到了解决：为了换取西班牙及其盟国对《1713年国事诏书》的认可，奥地利最终同意由卡洛斯王子作为吉安·加斯托内的继承人——在此过程中没有人关心大公本人的意见。相反，大公还被指定同帕尔马公爵太夫人多萝西娅·索菲一起成为卡洛斯王子的共同监护人。1731年10月，3万西班牙军队代表卡洛斯入驻了托斯卡纳大公国。同年1月起便被称为帕尔马公爵的卡洛斯也于次年三月抵达佛罗伦萨。

1733年波兰王位继承战争爆发后，卡洛斯率领西班牙军队南下，击败了由奥地利人控制的那不勒斯王国和西西里王国。根据1735年谈判的初步和平协议（但该协议但尚未定稿，直到吉安·加斯托内去世后才在1738年维也纳条约中确定下来），卡洛斯用帕尔马和托斯卡纳的继承权向洛林公爵弗朗茨三世（即后来的神圣罗马帝国皇帝弗朗茨一世）交换了那不勒斯和西西里王国（弗朗茨则被迫将洛林交给失去波兰王位的斯坦尼斯瓦夫一世作为补偿）。吉安·加斯托内和弗朗茨本人的意愿则被完全忽视，弗朗茨不甘愿将他的故土交给法国人，但神圣罗马帝国皇帝（后来成为了弗朗茨的岳父）则强迫他接受。吉安·加斯托内对此很愤怒，他不喜欢让托斯卡纳由一个外国人统治。1737年1月，西班牙军队从托斯卡纳撤出，取而代之的是6000名代表弗朗茨的奥地利军队。

到西班牙军队从佛罗伦萨撤离时，吉安·加斯托内已经病入膏肓。他的下的最后一个命令是在圣十字圣殿内建造伽利略的雕像，伽利略曾经接受过他的曾祖父科西莫二世·德·美第奇和他的祖父费迪南多二世·德·美第奇的赞助。当吉安·加斯托内的病情已经无力回天时，安娜·玛丽亚·路易萨匆忙赶到了弥留之际的弟弟的床边。此时的吉安·加斯托内什么都吃不下，他的病情不断恶化；安娜·玛丽亚·路易萨随后将他搬到了一张干净的床上。由于担心弟弟的灵魂，安娜·玛丽亚·路易萨让不信教的吉安·加斯托内为自己的罪行忏悔。1737年7月9日，在吉安·加斯托内在位的第14年，这位最后一位来自美第奇家族的托斯卡纳大公去世。安娜·玛丽亚·路易萨继承了美第奇家族的全部财产，但托斯卡纳大公国则按照欧洲大国的意愿被未来的神圣罗马帝国皇帝弗朗茨一世继承。