吕师囊在《水浒传》的“燕青秋林渡射雁，宋江东京城献俘”（120回本为第110回，百回本为第90回“五台山宋江参禅，双林渡燕青射雁”，各种简本回目情况不同）一回中被首次提及。已受朝廷招安、立过战功的宋江带领梁山军马，南征方腊。到达扬州时，当地宋朝官员告诉宋江等，江对岸的润州，便是方腊手下枢密吕师囊和十二个统制官守住江岸，要攻打方腊，应先攻取润州。

在接下来的一回，作者又对吕师囊作了一番介绍：他是“歙州富户”，因为献钱粮给方腊，被其封为东厅枢密使。熟读兵书，善使一条丈八蛇矛，部下十二个统制官来自不同的地方，各自以一个术数星煞之名为号，合称“江南十二神”，与吕师囊协同把守江岸。手下五万南兵、战船三千余只。

梁山众将定了计策，扮作带军粮来投奔吕师囊的陈益、陈泰等人，乘三百条船渡江。吕师囊见了，对他们并不完全信任，只放了为头扮成陈氏兄弟的穆弘、李俊上岸。而方腊和三大王方貌也紧急派人来报，要提防北面来的可疑人等。船上的梁山将领见岸上一直没有动静，便拿起兵器，杀上岸来，将守把南军打个措手不及。而江北的部分梁山将领也在此时渡江，不久便攻占了润州城，吕师囊带着残余六名统制官，逃往丹徒县。同时紧急向在苏州的方貌求救。

梁山军队攻下润州后，又继续占领了丹徒县，吕师囊又带残兵逃往常州。常州守城统制官钱振鹏带副将许定、金节迎接，表示愿协助收服润州。而宋江则把梁山众将分成两拨：卢俊义带兵打宣、湖二州，宋江带兵打常、苏二州。

宋江所部进攻常州，钱振鹏出战被关胜所杀。交战数场后，双方各有损兵折将。金节与许定不睦，有归降宋朝之心，便暗中与宋军联络，里应外合，让宋江军马取了常州。吕师囊带着许定，从南门逃出。

吕师囊和许定退到无锡县，但宋将军马很快也追击到来，无锡县也被攻占。吕师囊只得带着许定和六军指挥使卫忠奔到苏州城向三大王方貌求救。方貌大怒，要斩吕师囊。被卫忠求情，因此得免。方貌命吕师囊带兵去无锡县攻打宋军。吕师囊过了寒山寺，宋江便得知，于是带兵出来迎战。两军相遇，吕师囊亲自出战，宋江麾下徐宁接战，约战了二十余合，吕师囊露出破绽来，被徐宁肋下刺着一枪，搠下马去。吕师囊在《水浒传》中的情节到此便终结了。

以上情节根据120回本《水浒全传》概括，但在其他现存版本中（金圣叹之70回本为例外），除了回目略有不同外，涉及吕师囊的情节基本上都是一致的。

尽管“吃菜事魔”、摩尼教及方腊起义这三者的关系一直有争论，现代的研究一般都认同历史上的吕师囊是一名摩尼教首领。而在古代，吕师囊确实曾被当做“吃菜事魔”的典型，用来警诫百姓。如南宋《戒事魔十诗》中有“眼见菜头头落地，今人讳说吕师囊”之句。

对于《水浒传》中的吕师囊，评论者一般认为由于作者历史背景的原因，对这一历史人物的形象有所贬低。但是，根据其在小说中的表现，仍常被人算在“方腊手下八大猛将”之中。

头带茜红巾，身披锦战袍。

内穿黄金甲，外系彩绒绦。

马振铜铃响，身腾杀气高。

乾坤无敌手，当阵逞英豪。

除《水浒传》本身外，吕师囊出现在各种文艺作品当中的形象，多是源于其在《水浒传》中的形象。也有少量作品，是结合了其历史形象和文学形象的。

明代张四维所写的演韩世忠、梁红玉故事的戏剧《双烈记》中，在征方腊一段里，有吕师囊出场，其形象基本来自《水浒传》。其中有“中枢密使吕师囊等，文过张良，武欺项羽”的句子。

1975年邵氏电影《荡寇志》：王青饰吕师囊