2. 中国化学会化学生物学专业委员会副主任兼秘书（2001年至今）。

3. 国际学术期刊Current Medicinal Chemistry --- Anti-Cancer Agents，编委（2003-2006）。

4. 国际学术期刊Letters in Drug Design and Discovery，编委（2004-2007）。

5. 国际学术刊物Current Medicinal Chemistry Online，编委（2004-2007）。

6. 中国科学技术大学研究生院，兼职博士研究生导师。

通过化学合成方法首次确证抗癌活性天然番荔枝内酯annonacin关键区域的绝对构型并完成第一例单THF型番荔枝内酯典型骨架的合成，以及天然番荔枝内酯 corossolone和 (10RS)-corossolin首次合成；完成了具有强烈抗炎活性的海洋天然产物cyclomarin C的首次全合成。设计并发展了一系列具有高度抗癌活性和优异选择性的番荔枝内酯结构类似物，并证明了这些类似物的作用靶点和某些类似物产生细胞间选择性的关键机理。参加并完成了抗虐活性天然产物青蒿素与亚铁离子作用的化学代谢部分产物的结构论证以及机理论证。以化学生物学研究手段设计、合成和发展了一系列高度选择性和具有强列抗乳腺癌活性的、以Grb2 SH2和PTP 1B为目标的小分子抑制剂，其中针对Grb2 SH2的若干化合物现已进入动物实验并被证明有效。

发表学术研究论文70余篇，专著1本，著作章节7章；中国、美国、世界专利等共8项（包括申请）。作为主要完成人共同获得中国科学院自然科学奖二等奖1项（2001年）。已培养毕业博士6人，出站博士后1人。目前在读博士研究生7人（包括联合培养1人），硕士研究生3人（包括合带1人）。

1. 科技部973项目“创造新物质的分子工程学”（2000－2005）。

2. 科技部973项目“生物学与其他科学的交叉科学问题研究”（2002－2007）。

3. 国家自然科学基金杰出青年基金（2005-2008）

4. 国家自然科学基金重点项目（2005-2008）

5. 国家自然科学基金面上项目2项（化学部、生命科学部各一项）。

6. 中国科学院知识创新重要方向性项目“细胞凋亡的化学基因学研究”（2003-2006）。

具有细胞凋亡等活性的天然产物的合成和构效关系研究 细胞凋亡是目前被广泛研究的生命体自控过程，这些研究对于癌症和老年性疾病的治疗具有基础意义。细胞凋亡可以由具有生物活性的化学物质进行诱导，但是人的实体瘤细胞往往非常难以诱发细胞凋亡。通过微生物发酵获得的两种新化合物polyoxypeptin A和B具有诱导胰腺癌细胞AsPC-1的凋亡，对比实验效果明显。作为研究计划之一，我们通过合理运用对映控制的不对称反应获得分子中所有非常见的氨基酸单体，以及具有多个手性中心的酰基边链；并在获此基础上，将这些单元加以组装，最终获得所需的天然化合物。这样的化学合成经验还可用于结构类似物等的平行合成，为相关生物学机理问题的研究创造可能。

此外，肿瘤抑制因子p53的结构不稳定化是导致50%以上癌症发生的重要原因，该蛋白质与Mdm2的结合则是产生p53结构不稳定化的体内主要方式。2001年发现的天然产物chlorofusin具有阻断这种蛋白质与蛋白质之间相互作用的能力。这些结果对于发展新的合成路线和多样性的活性分子结构提供可能。作为合成化学计划的第二项，我们试图通过全合成工作的开展，由中间体制备发展出更多的平行结构，并借助化学生物学研究平台，探索抑制p53与Mdm2之间蛋白质-蛋白质相互作用的细节规律。

抗炎化学物质是有机化学与药物化学研究的重要领域。1999年加里福尼亚海岸发现的三个新化合物cyclomarins A, B, C，在体外和体内实验中均显示极好的抗炎活性，是目前遇见的最强有效的抗热带炎症化合物。这些化合物中同样带有数个非常见氨基酸，单是天然含量极低。作为第三项合成计划，我们利用不对称合成方法，已经于2004年完成了第一例对cyclomarin C的全合成。目前，我们将争取获得更多的样品以及衍生物、类似物等，并期望与其它课题组合作破译微生物中生产这些化合物的酶簇的遗传学规律，从而可以在廉价的表达系统中生产。

运用天然产物及其活性类似物作为探针开展化学生物学研究 番荔枝内酯是发现于番荔枝科植物中的一大类天然产物，具有非常显著的抗肿瘤活性和细胞毒性，其中某些化合物列于最强的抗肿瘤化合物之中。构效关系研究表明，这类化合物作用于线粒体的氧化磷酸化过程，可以抑制其关键的电子转移过程。在天然番荔枝内酯全合成工作的基础上，我们进一步设计和发展了天然物的类似化合物，借助物理化学方法和手段，生物模型的活性测定以及细胞生物学的研究方法，寻找天然产物、模拟化合物与生物活性之间存在的本质联系；同时借助分子多样性原则发展了平行合成方法，并获得某些性能优于天然产物的“人工制作”化合物。目前我们正在进行的工作包括探索类似物AA005产生细胞间选择性的机理，发展具有较高水溶性的类似物等。番荔枝科植物是我国拥有的一种天然药用植物资源，对其含有的具有高度活性的番荔枝内酯类化合物的化学和生物学研究必将有助于推进我国药用植物资源及其化学物质基础的现代化研究。

这一研究方向的第二个课题，就是围绕高碳糖得合成化学与生物学应用展开。以唾液酸（或神经氨酸）为代表的一系列存在于细胞表面的高碳糖被称为是细胞与细胞、细胞与外来物质（如病毒）之间相互作用的“天线”，与很多疾病（如炎症、流行感冒、某些癌症等）的过程密切相关。研究它们之间的信号转导“通讯”过程中的化学问题具有非常重要的实际意义；同时也是蛋白质组研究的重要内容，即蛋白质合成后的后修饰问题。围绕Neu5Ac及相关的高碳糖，模拟生物转化过程发展高碳糖分子的化学制作方法，并由此获得分子多样性的唾液酸类似物结构，并将具有深入研究价值的化学分子用于相关的生物学问题研究。

细胞中化学调控机制的研究以及发展新的“可视化”细胞生物学研究工具 我们在这一方向的内容包括信号中介蛋白Grb2，其与人类乳腺癌细胞恶性增殖密切关联。及至包括经带有磷酸化酪氨酸残基的多肽与Grb2的SH2 Domain作用，将信号向下游继续传导。我们试图采用合成手段，创造一种具有相同构象的刚性结构作为抑制剂的主体，配置必要的官能团与 SH2 Domain的骨架发生必要的作用，提高结合能力，获得高亲和力、具有抗水解性、化学稳定的有效抑制剂。

活细胞内生物大分子的实时视见研究方面，我们试图学习分子之间相互作用的原理，设计、合成具有专一性的荧光分子与分子装置，与感兴趣的目标生物分子进行专一性标记，利用新的光学原理，如FRET技术对目标进行单分子、实时、视见化研究。这些将补充现有的细胞生物学研究手段，帮助揭示生物学中的一些过程科学规律，发现新的生命科学规律。

（2002-2004）

1. Yao, Z.-J., Lee, K., and Burke Jr., T. R., Incorporation of Phosphotyrosyl Mimetic 4-(Phosphono-difluoromethyl)phenylalanine (F2Pmp) Into Signal Transduction-Directed Peptides. In Methods in Molecular Biology, Vol 298: Peptide Synthesis and Applications. Edited by J. Howl, Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2005, pp 91-103. (A book chapter in English)

2. Cong, X., Yao, Z.-J., Wu, Y.-L., Liao, Q.-J., Progress in Influenza Virus Neuraminidase Inhibitors. In Progress in Medicinal Chemistry 3. Ed. by S.-X. Peng, Chemical Industrial Press, Beijing, January 2004, pp 24-53. (A book chapter in Chinese)

3. Jiang, S., Li, Y., Chen, X.-G., Hu, T.-S., Wu, Y.-L., and Yao, Z.-J.*. Parallel Fragment Assembly Strategy Towards Multi-ether Mimicry of Anti-cancer Annonaceous Acetogenins. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 329-334.

4. Cong, X., Liao, Q.-J., and Yao, Z.-J.*. RCM Approaches Toward the Diastereoselective Synthesis of Vicinal trans-Diaminocyclitols from L-Serine. J. Org. Chem. 2004, 69, 5314-5321.

5. Wen, S.-J., Yao. Z.-J.*. Total Synthesis of Cyclomarin C. Organic Letters 2004, 6, 2721-2724.

6. Liu, F., Jiao, J., Zha, H.-Y., and Yao, Z.-J.*. Chiron Approach Towards a Conformationally Constrained Tyrosine Analogue. Chinese J. Chem. 2004, 22(9), 1022-1028.

7. Liu, K.-G., Yan, S., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. Synthesis of 4-Azido-4-deoxy-Neu5,7,8,9Ac4- 2en1Me, A Key Intermediate for the Synthesis of GG167 from D-Glucono-d-lactone. Organic Letters 2004, 6(13), 2269-2272.

8. Hong, W.-X., Yao, Z.-J.*. Synthesis of (2R,3aR,8aR)-6-Chloro-3a-hydroxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indole-2-carboxylic Acid Methyl Ester by Reductive Cyclization. Chinese J. Chem. 2004, 22(4), 365-370.

9. Liu, K.-G., Zhou, H.-B., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. Synthesis of a New Stable Conformationally Constrained 2,7-Anhydrosialic Acid Derivative. J. Org. Chem. 2003, 68, 9528-9531.

10. Guorui Huang, Sheng Jiang, Yu-Lin Wu, Zhu-Jun Yao* and Jia-Rui Wu*. Induction of Cell death of gastric cancer cells by a modified compound of annonaceous acetogenin family. ChemBioChem 2003, 4, 1216-1221.

11. Liu, F., Zha, H.-Y., and Yao, Z.-J.*. Efficient Synthesis of a New Conformation-Constrained L-Tyrosine Analogue as Potential SH2 Domain Ligands Scaffold. J. Org. Chem. 2003, 68, 6679.

12. Wei, W.-G., and Yao, Z.-J.*, A General Procedure for the Multisubstituted β-Naphthols and their Derivatives. Tetrahedron 2003, 59, 6621-6625.

13. Shen, J.-W, Qin, D.-G., Zhang, H.-W. and Yao, Z.-J.*. Studies on the Synthesis of (2S, 3R)-3-Hydroxy-3-methylproline via C2-N Bond Formation. J. Org. Chem. 2003, 68, 7479.

14. Wang, X.-Z., Yao, Z.-J., Li, B., Zhang, M., Yang, D., George, C., and Burke, Jr., T. R., Synthesis of a Phosphotyrosyl Analogue Having c1, c2 and f1 Angles Constrained to Values Observed for an SH2 Domain-Bound Phosphotyrosyl Residue. Tetrahedron 2003, 59, 6087.

15. Lee, K., Gao, Y., Yao, Z.-J., Phan, J., Wu, L., Liang, J., Waugh, D. S., Zhang, Z.-Y., and Burke, Jr., T. R., Tripeptide Inhibitors of Yersinia Protein-Tyrosine Phosphatase. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2577-2581.

16. Zeng, B.-B., Wu, Y., Jiang, S., Yu, Q., Yao, Z.-J., Liu, Z.-H., Li, H.-Y., Li, Yan, Chen, X.-G., Wu, Y.-L. Studies on Mimicry of Naturally Occurring Annonaceous Acetogenins: Non-THF Analogues Leading to Remarkable Selective Cytotoxicity against Human Tumor Cells. Chem. Eur. J. 2003, 9(1), 282-290.

17. Qin, D.-Q., Yao, Z.-J.*. An Efficient Enantioselective Synthesis of the Acyl Side Chain of Polyoxypeptins. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 571-574.

18. Liu, K.-G., Yan, S., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. A New Synthesis of Neu5Ac from D-Glucono- d-lactone. J. Org. Chem. 2002, 67, 6758-6763.

19. Jiang, S., Liu, Z.-H., Sheng, G., Zeng, B.-B., Cheng, X.-G., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. Mimicking of Annonaceous Acetogenins: Enantioselective Synthesis of a (4R)-Hydroxy Analog Having Potent Antitumor Activity. J. Org. Chem. 2002, 67, 3404-8.

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21. Wen, S.-J., Zhang, H.-W., Yao, Z.-J.*. Synthesis of Fully Protected (2S, 3R)-N-(1’, 1’-dimethyl-2’- propalenyl)-3- hydroxytryptophan from Tryptophan. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5291-5294.

22. He, Y.-T., Yang, H.-N., Yao, Z.-J.*. Sharpless AD-based Synthesis of Butenolides of Acetogenins. Synthesis of Butenolides I and II. Tetrahedron 2002, 58, 8805-8810.

23. Jiang, S., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. Synthesis of A Mimicking Hybrid of Annonaceous Acetogenin with Steroid for Antitumoral Activity Investigation. Chinese J. Chem. 2002, 20, 1393-1400.

24. Liu, K.-G., Hu, S.-G., Yao, Z.-J., Wu, Y.-L. A straightforward synthesis of DAH (3-deoxy-D-arabino-hept-2-ulosonic acid) and DRH (3-deoxy-D-ribo-hept-2-ulosonic acid). J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2002, 1890-1895.

25. Jiang, S., Wu, Y.-L., Yao, Z.-J.*. First Synthesis of Mosquito Larvicidal Butenolide I and II. Chinese J. Chem. 2002, 20, 692-696.

26. 文石军，姚祝军*:“二磺酰胺基溴化硼促进下溴化乙酸酯与吲哆甲醛的缩合反应中底物醛的电子效应”，化学学报，2002，60，129-133。

27. Qin, D.-G., Zha, H.-Y., Yao, Z.-J.*. Stereocontrolled Synthesis of (2S, 3R)-3-Hydroxy-3-Methylproline, a Novel Amino Acid in Polyoxypeptins, in Peptides: Biology and Chemistry. Proceedings of the 2000 Chinese Peptide Symposium, Ed. by Xu, J.-C., Xu, H.-Y. and Tam, J. P. by Science Press, Beijing, 2002, pp267-268.

28. 姚祝军：“化学生物学---后基因阶段药物发现的发动机”：《药学前沿（2001年卷）》，郑筱萸，廖清江主编，中国医药科技出版社，北京，2002年1月，第178-187页。

29. 姚祝军:“后基因组时代的有机化学问题探讨”，《21世纪中国有机化学发展战略》，杜灿屏等主编，化学工业出版社，北京，2002年1月，第331页至339页。

姚祝军课题组在石松生物碱全合成方面取得新进展

石松门(Lycopodiophyta)是现存最古老的维管植物，并包含一些最原始的现存物种，出现于约四亿一千万年前。石松目(Lycopodiales)是石松植物门的一目，草本，现存有石松属和舌叶蕨属。石松属约250种，中国约有60种。中国民间用某些种的全草作药用，能祛风湿，舒筋活络。石松类生物碱(Lycopodium alkaloids)是从石松属植物(Lycopodium japonicum)和其近缘植物中分得的结构类似，具有相同生源的一类结构奇特且骨架变化多样的生物碱。该类生物碱具有很多重要的生物学功能，其中具有代表性的石杉碱甲(huperzine A)对治疗老年痴呆症有显著疗效，目前正在进行第三期人体临床实验。由于该类生物碱具有新颖复杂的化学结构和重要的生物功能，对于这些天然产物的合成研究已经成为近十年内国际有机合成领域的关注热点。

南京大学化学化工学院姚祝军教授指导的研究组最近针对huperzine A、Lannotinidine B等石松生物碱开展了系统的化学合成研究，并取得了重要进展。该实验实研究人员针对这些天然产物的个体特点分别设计了合成路线，并从中发现和获得了一些行之有效的立体控制和区域控制的高效率有机合成方法。2012年年初，该研究组博士生丁小华等首次实现了高光学纯度天然石杉碱甲的催化不对称形式合成，通过多功能有机小分子催化一锅构建了石杉碱甲结构中的复杂复杂桥环体系，在克级规模的实验中获得产品达到了95% ee的光学纯度 (Ding, X.-H.; et al. Tetrahedron 2012, 68, 6240-6248)。与此同时，该实验室的访问学者、本校生命科学院副教授戈惠明博士和化院博士研究生张兰德等在另一复杂石松生物碱Lannotinidine B的全合成中也取得了重要进展。今年8月初，他们完成的首例Lannotinidine B的全合成在国际重要学术刊物《美国化学会志》（JACS）上正式发表 (Ge, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12323-12325.)。该合成路线设计精巧，从商品化原料出发仅使用了十步化学反应，总产率达到23%。合成过程中有效利用了有关化学反应的区域选择性和立体选择性，没有一次使用保护基，并发展应用了羰基-酯基之间直接形成C-C键的自由基还原/负离子环合方法。

Lannitinidine B的首次全合成充分展示了现代有机合成化学对于步骤经济性和氧化还原经济性的追求理念。论文发表之后获得了国际同行的极大关注，发表首月(8月份)位列美国JACS网站期刊论文阅读排行榜The Most Read JACS Articles的第二名。