但为了抑制北常陆国的佐竹义昭，北条氏康此后又与氏治达成和解，并在弘治2年（1556年）8月，派兵帮助氏治夺回了小田城。

与佐竹义昭的斗争

弘治3年（1557年）2月，佐竹义昭联合多贺谷政经进攻由小田氏家臣平冢自省据守的海老岛城，氏治率军迎敌，但再次被击败，遂放弃小田城逃往土浦城。直到永禄2年（1559年）4月，才由家臣菅谷政贞夺回小田城。

同年8月，结城政胜病死，其子结城明朝也病势危急。氏治便于9月起兵准备夺取结城城，但遭到了结城政胜之兄小山高朝的抵抗，并被结城家有“鬼真壁”之称的真壁氏干击溃，仓皇退军。结城军随即反攻，夺取了小田氏的北条城。于此同时，佐竹义昭趁乱再次联合多贺谷政经进攻并夺取了海老岛城。

势力扩大

永禄3年（1560年），与北条氏康敌对的越后大名上杉谦信初次出兵关东，并邀请关东诸大名一同出军讨伐后北条氏。包括小田氏治在内的几乎所有关东大名都倒向了上杉谦信，唯有结城政胜的继承人、结城氏现任当主结城晴朝仍然与后北条氏结盟。次年，氏治联合佐竹义昭、小山义高一共出动七千兵力进攻结城城。结城氏重要家臣多贺谷政经反叛，结城晴朝陷入孤立局面，只好选择降伏。

永禄4年（1561年），上杉谦信率军进攻北条氏康居城小田原城，氏治也参与此役，但最后谦信并未能够等到攻下小田原城就退回越后。次年6月，在北条氏康的劝诱下，氏治反叛上杉谦信，倒向了后北条氏的怀抱。

当时，氏治正与常陆国中部势力府中城城主大掾贞国敌对，贞国因为亲缘的关系受到了佐竹义昭的支援。

永禄6年（1563年），上杉谦信再次出兵关东讨伐后北条氏，佐竹义昭亲率军队前去与上杉军汇合。氏治看准时机，进攻失去依靠的大掾贞国，在三村之战中击败了贞国，并与下野国的那须资胤、结城晴朝结盟，共同抵抗佐竹义昭。

与上杉谦信的斗争

永禄7年（1564年）4月，佐竹义昭、宇都宫广纲、真壁氏干联名致书上杉谦信，指责氏治的背叛行径。上杉谦信得书后，立即起兵讨伐小田氏。由于对上杉军的行军速度估计错误，当闻知上杉军已攻入小田氏领内时，氏治大惊失色，立即拼凑起了3千军队应战。在山王堂之战中氏治打败，居城小田城再次失陷，氏治逃往藤泽城。

永禄8年（1565年）12月，佐竹义昭病死后佐竹氏发生内乱，氏治趁机又夺回了小田城。可是好景不长，次年2月，上杉谦信再度出兵讨伐小田氏，氏治再度放弃小田城。

永禄10年（1567年）5月，氏治求援于甲斐武田信玄讨伐佐竹义重。

永禄11年（1568年），氏治通过结城晴朝向上杉谦信表示降伏，在获得认可后，收回小田城。

与佐竹义重的斗争

永禄12年（1569年）5月，佐竹义重进攻小田城，氏治率军将其击退。11月，氏治进攻佐竹氏家臣太田资正据守的片野城，却反遭真壁氏干击败。

元龟元年（1570年）8月，自父辈起就为世仇的结城晴朝联合多贺谷重经入侵小田氏领地，在兵力处于劣势的情况下，氏治派遣家臣菅谷政贞夜袭敌军，取得大胜。

元龟4年（1573年）元旦，趁着前一天因连歌会而防守松懈，太田资正率佐竹军奇袭小田城，氏治不敌败逃，此战中小田氏家臣北条氏高也为佐竹军策反。氏治立即起兵5千5百击破佐竹军，又夺回了小田城。2月，义重派遣多贺谷重经攻取小田氏的大岛城，守将战死，但氏治于月内便发动夜袭夺回了大岛城。

但是在后来的手这坂之战中，佐竹义重、太田资正再次攻陷了小田城，氏治逃往土浦城，此后又逃往藤泽城。太田资正进入小田城之后，派遣其子梶原景国同北条治高继续进攻藤泽城。小田军开始战败，但在氏治亲自出马下，后来转败为胜，击退了佐竹军。

天正元年（1573年）4月，佐竹军再次进攻藤泽城，在氏治的再次出马下，又一次击败了佐竹军。

灭亡危机

虽然两次击败了佐竹军，但是7月、8月小田氏连续丢失穴仓城和户崎城。氏治决定从防守较弱的藤泽城迁往土浦城以防御佐竹氏的进攻。9月，小田氏遭到了佐竹军的两面进攻，太田资正、梶原景国父子攻打藤泽城，北条高广、真壁氏干攻打土浦城。小田氏从城内出兵，双双击退来敌，受到两面胜利的鼓舞，氏治再次燃起了夺回小田城的雄心。小田军又于随后发生的君岛川之战中再破佐竹军，一度迫近小田城，但在佐竹氏援军的防御下，还是未能夺回小田城。11月，佐竹军逆转战局，太田资正、梶原景国、真壁氏干、北条高广合军2千，攻陷了小田氏的藤泽城。

在藤泽城失陷后，佐竹军把目标指向了土浦城。根据记载，土浦城北有骑兵难以行进的沼泽地，西有大河，南靠霞浦湖，历来便是易守难攻之城。

天正元年（1573年）12月，佐竹军围困土浦城，次年1月，佐竹义重更是加派车斯忠前来支援。氏治嫡子小田守治一度打开城门率兵3百冲入敌阵奋勇杀敌，但是兵力上的差距使得结果变得毫无悬念。2月，氏治夜遁，土浦城遂被攻陷。

脱离穷地

土浦城陷落后，小田氏将领或死或降，氏治处于明显的劣势。虽然如此，氏治并没有受到过致命的打击，所以依然保有再起可能。

由于氏治的庶长子小田友治出仕于北条氏政，所以氏治开始转向后北条氏寻求帮助。

天正2年（1574年）11月，北条氏政、氏照兄弟率军两万进攻下总国的关宿城。但在途中遭遇涨水的利根川而无法进军，遂应友治的请求转而进攻土浦城。土浦城守将乃是本来属于小田氏的菅谷政贞，政贞在与氏治秘密联络表明心意后不战而降，氏治遂夺回了土浦城。

天正5年（1577年），在北条氏政以及千叶氏、相马氏、江户氏的帮助之下，氏治逐渐收复了失地，再次开始了与佐竹义重的对抗。

再战佐竹义重

天正6年（1587年）7月，小田氏领下木田余城被梶原政景攻陷，随后，氏治派菅谷范政（政贞之子）夺回了木田余城，但此后再次被佐竹军攻陷。

天正8年（1580年）8月，北条氏政派其弟北条氏照、北条氏邦率兵进攻常陆，并在氏治家臣的带领下攻陷了之前被佐竹氏夺取的谷田部城，然而佐竹氏的多贺谷重经又夺回了谷田部城。

此后，失去了后北条氏援助的小田氏无法再与佐竹氏较量，然而因为小田氏善战的家臣辅助，佐竹氏也无法吞并小田氏。

有说法称天正11年（1583年）2月13日，在佐竹军的进攻下，氏治最终以其孙金寿丸为人质降伏于佐竹氏，但是此种说法颇受质疑。

不死鸟的消亡

天正18年（1590年），再次燃起夺回小田氏世代领地信念的氏治再次出兵进攻小田城。小田城守将是梶原景国、太田资胤兄弟，氏治率军在城外与佐竹军交战并取得优势，一度迫近小田城。就在此时，得到求援的太田资正率军赶到，双方再次发生激战，结果佐竹军在付出较大伤亡代价下还是坚守住了小田城。

氏治也向北条氏政求援，但是此时北条氏政正忙于应对丰臣秀吉发动的小田原征伐战，根本无暇顾及氏治的请求。更糟糕的是，丰臣秀吉在灭亡后北条氏后，又以“未参加对北条氏的讨伐行动，且与丰臣氏盟军佐竹氏为敌”为由，没收了氏治的所有领地。多年来一直在诸强大势力的夹缝中艰难寻求生机的小田氏最终灭亡，屡战屡败、屡败屡战的关东不死鸟就此折翼。

天正19年（1591年），氏治通过浅野长政向秀吉谢罪，在得到秀吉许可后，投靠了其女婿结城秀康。

晚年

后来结城秀康转封，氏治和其子守治一同跟随前往越前国，同时庶长子友治也出仕于结城家。

庆长7年（1602年）11月13日去世，享年69，法名南江道薰天庵大居士，葬于越前国永平寺，后来归葬常陆国新善光寺。