天正四年，多贺谷政经辞世，多贺谷重经继为当主，甫继任重经便重建大宝八幡宫、再兴万年寺。而在外交方面重经延续父亲政经的方针，以上杉谦信为后盾，收佐竹义重四男宣家为养子加强与佐竹氏的同盟，结合常陆南部及下总北部的独立势力投身反北条阵营，并且逐步蚕食小田氏治的领地、攻夺丰田城将丰田家消灭以扩张势力范围。同时重经还向出身常陆真壁的剑豪斋藤传鬼坊学习天流剑术，得其奥义。

天正五年，多贺谷重经在实际支配领域扩大和佐竹家领地更加接近时，将女儿嫁给佐竹义宣与常陆佐竹家缔结更稳定的姻亲关系。天正十年，织田信长在本能寺之变中横死后，继承他天下统一事业的是击败叛徒明智光秀和元老柴田胜家的羽柴秀吉，多贺谷重经于来年便看清新的中央局势向秀吉书状往来亲近。

天正十一年，牛久的冈见治广军再度出兵攻下谷田部城。依照「常总军记」的记载，冈见氏名将栗林义长于天正十四年病逝，令冈见氏失去家中一柱，多贺谷重经也趁此大好良机进军冈见领，连下小张城、谷田部城等地直逼冈见宗治的足高城，但是同为冈见氏一族，牛久城的冈见治广和若紫城的冈见传喜入道以及布川丰岛氏、小金高城氏实时援军，多贺谷重经眼见再难讨好而当机立断下令撤军。

翌天正十五年三月，多贺谷重经吸取前年攻打冈见氏的经验，改从截断冈见氏的支城网下手在足高城和牛久城中间筑泊崎城，对足高城及冈见氏配下的板桥城、岩崎城发动攻势，板桥城的月冈玄蕃不耐多贺谷军的攻打送出人质称降，岩崎城的只越尾张守也在被多贺谷军重重包围后以不杀城兵的条件切腹自尽。在周遭支城沦陷后多贺谷重经截断鬼怒川和小贝川的河堰水淹足高城四周阻绝其它援军后，倾全力攻打足高城，激战之中多贺谷重经折损了多贺谷为宗、洼谷能登守等数十名将领，但是对冈见氏来说形势也越加险峻，同年八月，冈见宗治的义父冈见传喜入道主张和多贺谷和睦臣降，在此议受到宗治驳斥后，冈见传喜入道转投为多贺谷方的内应，引起足高城内的混乱，多贺谷重经顺势发动攻击一鼓作气将足高城攻下。

足高城失陷后，冈见宗治逃往牛久城依附冈见治广，并且得到北条氏的军事支持，引来下总国分城主国分胤通出兵援救，但是多贺谷重经也在邀来佐竹家援军后于天正十六年攻下牛久城，冈见宗治当场战死、冈见治广潜居江户。冈见氏的灭亡，令多贺谷家的领地涵盖了常陆西南部及下总一部份，达到十万石。

天正十八年，丰臣秀吉集结大军出兵北条氏，包围小田原城。多贺谷重经协同结城晴朝、水谷胜俊前往石垣山城拜谒丰臣秀吉参阵，得到下妻六万石的安堵，但是却也在秀吉的命令下重新归入结城氏的臣属。秀吉的这道命令使多贺谷家顿时陷入分裂的态势，重经的长男三经与秀吉重臣石田三成结为乌帽子亲，拜「三」字在下妻另筑太田城为本据，而多贺谷重经的本家则由来自佐竹氏的养子宣家继承，从此三经成为结城晴朝的家臣，而辛苦自立建业，不愿再当结城家臣的多贺谷重经则与宣家投入佐竹氏，担当佐竹家的与力，多贺谷氏就此一分为二。

文禄元年，丰臣秀吉发起侵朝之战，多贺谷重经因对秀吉将其重置结城氏配下之事不满而称病以养子宣家、弟重康代为前往肥前名护屋参阵，不料此事引来了秀吉的叱责，后于文禄三年的检地时没收了一部份多贺谷家的领地。

庆长五年，关原合战时下妻、太田两个多贺谷氏同时面对选择，最后太田的多贺谷三经继续担任结城秀康的阵代，而重经与宣家则随佐竹义宣投向石田三成方的西军，并在德川家康攻打上杉景胜，发起会津讨伐时夜袭德川方在下野祇园城的本阵，夜袭失败后多贺谷重经逃入武藏府中。

战后，下妻多贺谷氏遭到改易的命运，所领六万石被没收，多贺谷重经下野流浪，后于元和四年十一月九日在近江彦根病故，享年六十一岁。长男三经后来成为结城秀康的重臣，随他转封越前，后来担任分家的上野前桥藩主松平氏之家臣存续，而养子宣家也做为佐竹义宣的家臣，转封出羽，在桧山领一万石，五男茂光则出仕彦根井伊家。

自从结城家独立后，多贺谷重经付出了许多努力才一步步建构出属于他的势力圈，但是最后却要因为秀吉的一纸命令重新回归结城家，尤其重经事前还多与他攀交，不料中介了结城家投向秀吉，却是换来了让多贺谷家再度臣从结城家的命运。想来重经对秀吉该是哀怨多于爱载，最后因为随佐竹家与德川为敌，再次因为德川家康的一纸命令失去从父亲手上承接过来，不断付出努力扩张的领地。战国时代小大名的无奈，多贺谷重经该是体会最深的一人吧。