崔怡执政时期，高丽的外患逐渐严重。贞祐十一年（1223年），倭寇侵犯金州（今韩国庆尚南道金海市），是高丽史上首次出现日本海盗侵犯的记录，此后倭寇频频入侵，崔怡在丁亥年（1227年）派朴寅出使日本，请求镰仓幕府禁绝倭寇，得到允诺，并收获良好效果，崔怡对朴寅大加赏赐。

最大的外患来自北方的蒙古，在崔怡上台前夕，蒙古透过协助高丽剿灭入侵契丹人而与高丽结为兄弟之国。贞祐九年（1221年）八月，蒙古使臣著古与来到高丽，传达成吉思汗之弟铁木哥斡赤斤要求高丽赠送獭皮、细绸、细苎等诸多物件的命令。崔怡命大臣崔珙负责接待蒙古使臣，却遭到蒙古使臣的凌辱，最后著古与等在金希磾的劝解下才稍微息怒。其后这可、喜速不花等蒙古使臣陆续来高丽，面对不可一世的蒙古使臣及强大的蒙古帝国，崔怡被迫接受其要求，向蒙古馈赠“国赆”。同时，崔怡在东北面的宜州、和州、铁关等地修筑城堡，加固开京罗城，防备蒙古入侵。乙酉年（1225年）正月，蒙古使臣著古与在离开高丽时被杀，两国遂断绝往来六年之久。

辛卯年（1231年）八月，蒙古元帅撒礼塔以清算著古与等被杀之事为名入侵高丽，在铁州、平州制造大屠杀，崔怡出动三军迎战，又征兵诸道、收编草寇，但无法抵御蒙古兵的南下。蒙古兵长驱直入，于十二月兵临开京，崔怡对此无可奈何，他让私兵保卫自家，让老弱兵守城，自然无济于事。高丽“君臣思所以捍御之计，仓惶罔知所图，但把膝环顾，长太息而已”。崔怡先派御史闵曦、内侍郎中宋国瞻去犒劳蒙古兵，再派淮安公王侹去蒙古军营请降，在接受了蒙古苛刻的进贡要求及都旦等72名达鲁花赤被设置于高丽后，撒礼塔撤兵，接着高丽派赵叔昌、薛慎去蒙古奉表称臣。第一次高丽蒙古战争就这样结束了。

由于高丽难以完成蒙古人提出的进贡要求，又不堪达鲁花赤的压迫，所以崔怡打算继续与蒙古对抗。壬辰年（1232年）四月，高丽四品以上官员开会商议与蒙古决裂以后的对策，大部分官员都主张坚守开京，只有郑亩、大集成要求迁都避乱。然而崔怡在第一次高丽蒙古战争时，就有意迁都江华岛，此次更是打定了这个主意，为此召集宰枢两府在他府上开会，两府官员都畏缩不敢言。唯独参知政事俞升旦表达了不同意见，说：“以小事大天经地义，用礼仪来服事他们，用信义来和他们交往，他们又有什么借口来骚扰我们呢？放弃城郭宗社，逃窜到海岛躲起来，苟延残喘，让边民丁壮全部死于锋镝，老弱被俘虏为奴隶，不是治国的长久之策。”崔怡不听。其后一名叫金世冲的夜别抄指挥闯进房间内，质问崔怡说：“松京自太祖以来守了二百多年，城池坚固，兵食充足，本应该戮力同心，死守社稷，除了这里还能迁都到哪儿？”崔怡反问守城之策，金世冲无法回复，大集成趁机呵斥道：“金世冲效法儿女之言，要坏了大事，请把他斩首示众！”金铉甫也这样鼓动，崔怡乃下令处斩金世冲，此后无人敢反对迁都。崔怡率领亲族同党先搬到城南敬天寺，对随从者施以重赏。他还在开京张榜公布迁都之事，如果拖延的话，都以军法论处，又派使者到各道，督促民众进入山城或海岛，做好全面抵抗蒙古的准备，同时派两领军队到江华岛营建宫阙。七月六日，国王高宗及崔怡等百官离开开京，次日抵达江华岛，与之同行的还有开京百姓。当时正值雨季，一路上哭声震天。就在崔怡紧锣密鼓地筹备迁都期间，也派人杀死蒙古在高丽所置的达鲁花赤。迁都之际，御史台皂隶李通联络开京周边的草贼和城中奴隶造反，被崔怡派兵击败，因此得以顺利迁都。

迁都江华岛后不久，撒礼塔再率大军征讨高丽，却于壬辰年（1232年）十二月在处仁城被高丽僧人金允侯射死，蒙古兵撤退，加上其后因蒙古忙于征讨东真国（东夏）和灭金，故高丽外患有所减轻。然而内乱却接踵而至，在癸巳年（1233年）高丽的东京（庆州）和西京（平壤）相继爆发叛乱。崔怡派李子晟平定了崔山、李儒等在东京发动的叛乱，又派家兵3000人由北界兵马使闵曦率领来讨伐毕贤甫、洪福源等在西京发动的叛乱，将当地民众迁徙到海岛，西京遂被夷为平地。毕贤甫被腰斩于江华岛，洪福源则逃入蒙古，崔怡为了讨好洪福源，避免招惹蒙古，封其在高丽的父亲洪大纯为大将军，其弟洪百寿为郎将，并不断赠送贿赂。

甲午年（1234年），高丽高宗以迁都之功，重提崔怡封侯之事，百官都登门祝贺，崔怡却借口迎诏礼物不备而推辞，于是州郡纷纷向他馈赠礼物，终于在十月二十五日接受了晋阳侯的册封。高宗在册封教书中称赞崔怡：“拥立予一人，定策佐命，是则朕之带砺不忘之功也；当犷俗之往来也，料敌制变，知几如神，寻率民迁都，完保我社稷，至于翦灭叛逆，复振朝纲，是则三韩之功也；天下所同苦者，达旦统军撒里打（撒礼塔）也，由卿奇算所及，毙于一箭，使万国同悦，是则天下之功也。噫！于朕、于三韩、于天下有此奇伟不常之功烈，求之古今，无有俦匹。而朕若重违卿志，持而不断，则非特三韩也，天下其谓朕何？”翌年，崔怡的外孙女即金若先之女嫁给太子王倎（后来的高丽元宗），随即生下太孙王谌（后来的高丽忠烈王），崔氏政权进一步巩固。

据《高丽史》记载，崔怡于壬寅年（1242年）十月晋爵为晋阳公，其后改名为“怡”，但这可能与史实不符。据《东国李相国集》中的李奎报诗注，崔怡在丙申年（1236年）十一月还是“晋阳侯”，但立于戊戌年（1238年）的月南寺址真觉国师碑文和同年铸造的福泉寺饭子（金鼓）上的铭文中均称他为“晋阳公”，而且己亥年（1239年）他为《南明证道歌》所作后序的落款也是“中书令晋阳公崔怡”，可知最晚在戊戌年（1238年），崔怡就已晋爵为公，或许改名为“怡”也在此时。而且月南寺址真觉国师碑文显示崔怡的官位在戊戌年（1238年）时已经是门下侍中，到己亥年（1239年）更成为中书令，成为名副其实的百官之首。

撒礼塔死后，蒙古于乙未年（1235年）第三次入侵高丽，战争持续三年，虽然高丽遭到惨重破坏，却因蒙古兵不习水战而无法横渡江华天堑，故高丽得以苟延残喘。在此期间，崔怡下令设立大藏都监，重雕在第二次高丽蒙古战争期间被蒙古兵烧毁的高丽大藏经，这就是后来的“八万大藏经”；又命令用金属活字刊行《详定礼文》二十八本，以保存高丽的典章制度。丁未年（1247年），蒙古第四次入侵高丽，因大汗贵由去世而撤兵。

在高丽面临着频繁的内忧外患、无数百姓在死亡线上挣扎呻吟的同时，崔怡却在江华岛过着穷奢极欲的生活。迁都江华岛后，崔怡征发都房及四领军为自己营建豪华的宅邸，从开京、安养运输松柏等树木到江华岛，许多人在途中被淹死或冻死，沿途州县民众纷纷弃家躲进山里，有人在升平门匿名张榜写道：“人与柏孰重？”崔怡用军民的血汗为自己营建了广袤数十里的园林。乙巳年（1245年）五月，崔怡大摆筵席，宴请高官，场面宏大，耗费巨万，动员八坊厢工人1350余名。后人批评道：“八坊厢者，国朝之太平盛事也。今蒙兵侵扰，窜入海岛，社稷仅存，实君臣同忧、若涉渊冰之日也。而怡乃盗窃国柄，妄矜侈大，略无畏忌，罪固不容诛矣！”

崔怡晚年，逐渐为后嗣问题担忧。他妻妾成群，先后娶了郑氏（郑叔瞻之女）、大氏（大集成之女）两位夫人，妾室在三十人以上。然而两位夫人都没给他生下儿子，反倒是妾室瑞莲房生了万宗、万全两名庶子。崔怡起初并未考虑将他们作为接班人，而是器重其女婿金若先，因此流放此二子出家为僧。

大约在戊戌年（1238年）左右，金若先因与崔怡女儿关系不和，导致被崔怡女儿勾结她的私通奴隶向父亲诬告，崔怡遂杀了金若先，后来崔怡知道这是诬陷，杀了和他女儿私通的奴隶，并终身拒绝与这个女儿见面。癸卯年（1243年），有人向崔怡诬陷金若先的儿子金偫（金敉）聚集无赖之徒，图谋不轨，崔怡听说后大怒，将金偫削发流放河东，和金偫接近的将军金正曦等35人被丢到江里淹死。此后他开始将接班人的目光投向自己的庶子，其时万宗、万全因在地方作恶多端而被崔怡的亲信朴暄告状，崔怡将此二子召还，其后又指责朴暄离间他父子而将其流放。崔怡选定了次子万全，将其姓名改为崔沆，于丁未年（1247年）正式让崔沆走上前台。

做好身后安排后，崔怡也即将走完他的一生。己酉年（1249年）十一月初五日，崔怡去世，享年约七十岁，结束了对高丽三十年的铁腕统治。死后谥号匡烈，配享高丽康宗庙庭，最后的结衔是“推诚卫社同德佐理匡辟翼戴相迁智陪柱天制乱帝赉天纵应变济文功臣、金紫光禄大夫、守太师、开府仪同三司、中书令、上柱国、上将军、监修国史、判御史台事、晋阳郡开国公、食邑三千户、食实封一千户”。其孙崔竩倒台后，崔怡的牌位与画像被逐出太庙，但在中统三年（1262年）再次作为迁都功臣而图形壁上。

丙戌年（1226年），崔怡得了浮肿，从宰枢两府到官属小吏都争相为他祈祷，纷纷设立斋戒，写祷祝文，造成开京的纸价为之昂贵。閤门祗候林靖的妻子是医家的女儿，给崔怡贴引毒膏后病情好转，高宗立刻提拔林靖为工部郎中。从此事足以看出崔怡权势之大。

东京（庆州）人崇拜一种叫“木郎”（又作豆豆里、豆豆乙）的偶像。辛卯年（1231年）蒙古第一次入侵高丽时，东京驰奏：“有木郎言：‘我已到敌营，元帅某某人也。我等五人欲与交战，期以十月十八日。若送兵鞍马，我等便当报捷。’”据说“木郎”还专门寄了首诗给崔怡，内容是“寿夭灾祥非一贯，人人居此未曾知。除灾致福是难事，天上人间舍我谁？”崔怡竟信以为真，私自准备障泥鞍马，派内侍金之席送到“木郎”显灵之地东京王家薮，但并未应验。

崔怡崇尚奢华，热衷宴会享乐，常常聚集高官饮酒无度，夜夜笙歌，即便在江华岛也过着这样的奢靡生活。他曾在丙午年（1246年）设六个桌案，陈列七宝，用极其丰盛奢侈的饮食来招待高宗，崔怡自鸣得意道：“还会有像今天这样的欢宴吗？”有一次他邀请宰枢两府大臣及诸将军宴会，并召集伶人演奏唐乐，就在极尽欢乐之时，突然天上打雷闪电，崔怡感到害怕，急忙中止宴会。

崔怡在历代武臣政权首脑中以精通书法著称，据说他“于真、行、草无所不兼，草则如迅鹘飞空，轻风卷雾；真、行则如阵马齐首，步骤闲舒，无不中规，然中有奔逸薾云之气，少放则自亦不能遽遏也”，李奎报赞其字曰：“朝日排云兮不足况其明丽，鸾腾凤翥兮未足比其联翩，妍莫妍兮中有强，强莫强兮还有妍，气骨风流，惟公兼焉，天符神契，得乎自然。”泰和六年（1206年），高丽熙宗让他在宣庆殿屏风上写《洪范》，在大观殿屏风上写《无逸》，以迎接金朝册封使。此外大观殿匾额也是出自他的手笔，不过其书法作品皆已失传。