正德六年（1511年），朱希周遭逢父亲丧事而归乡。

正德十一年五月十一日（1516年6月10日），明武宗升朱希周为侍读学士。

正德十二年三月十四日（1517年4月4日），朱希周被任命为殿试读卷官，在殿试中审读考生的试卷。

正德十四年七月五日（1519年7月30日），明武宗擢升朱希周为南京吏部右侍郎。

嘉靖二年闰四月二十五日（1523年6月8日），朱希周三年考满，明世宗录其子朱景固入国子监读书。八月八日（9月16日），朱希周改任礼部右侍郎。

嘉靖三年六月八日（1524年7月8日），朱希周上言说：“太常乐舞人数有定数，不应当更改设置。”当时，正逢争议“大礼”，朱希周多次同他的长官争执。恰逢左侍郎吴一鹏奉命出使安陆，尚书席书没有到，朱希周独自料理礼部事务。而明世宗刚刚营建观德殿，命协律郎崔元初在大内教习乐生舞生，太常卿汪举弹劾他。明世宗于是命太常官一人一同入大内教习，朱希周就上了这折奏疏，明世宗不听从。汪举又争辩，明世宗责备他妄加议论。而此时张璁、桂萼已经召来，更是交互上疏请求除去本生的称号。明世宗高兴地听从他们，催促礼官备好呈上册封礼仪。

七月十四日（8月13日），朱希周率领郎中余才、汪必东等上疏劝谏明世宗。七月十五日（8月14日），由于大量奏疏没有得到批复，杨慎率满朝大臣在左顺门跪地力谏，朱希周奔走告诉众阁臣说：“群臣拜伏在宫前，你们能坐视不管吗？”于是也偕同群臣跪伏请求。明世宗听了，大怒，命令朱希周与何孟春等都等待处分，而把百官都拘禁在钦犯监狱中。

七月十七日（8月16日），呈上册封章圣皇太后的文告，朱希周及尚书秦金、金献民、赵鉴、赵璜、侍郎何孟春、都御史王时中、大理少卿张缙、徐文华都不到场。明世宗大怒，责令陈述情状。七月十八日（8月18日），朱希周等人认罪，明世宗又严旨斥责才作罢。然而此时百官中拘捕入狱的人还没有释放，朱希周上疏说：“众臣狂妄轻率，原本不可宽恕。但现在献明世宗的神主将要到达，一定要百官斋戒迎接，才能够完成礼节。请求早日释放被拘禁的人，以完成大典。”明世宗没有采纳。“大礼”于是从此确定了。八月二十二日（9月19日），朱希周请求致仕，明世宗对他进行挽留。九月九日（10月5日），明世宗擢升朱希周为礼部左侍郎。

嘉靖四年七月五日（1525年7月24日），朱希周升任南京吏部尚书，当了一个没有实权的官职，当初明成祖朱棣从北京打到南京，在南京做了皇帝，后来蒙古残部屡次侵犯北方，朱棣就把都城迁到了北京。就这样，在南京各部留了一套班子，但是班子中的官员没有实权，之后这里基本是收纳失意（不得志）官员和养老官员的场所。

嘉靖六年四月二十九日（1527年5月28日），大规模考察京官，朱希周会同都察院对南京官员进行考核，南京六科没有被罢黜的人。八月二十七日（9月22日），桂萼极力称病请求退休，当时，桂萼因争议大礼忌恨朱希周，并且憎恶两京的言官曾经弹劾自己，因此说朱希周畏惧权势曲意包庇。朱希周说：“南京六科只有七人，确实没有可以贬黜的人。大臣把言官作为私有财产固然不可以，如果为了避言官的嫌疑，就责备他们，尤其不可以。并且假使整个官衙都是贤良之人，一定要去掉一二人显示公正，假使整个官衙全都品行不端，也只去掉一二人敷衍塞责吗？”于是就请求退休。明世宗用温和恳切的诏谕答应了他，仍然命令有关部门每年供给俸禄。

朱希周自此而家居三十年，朝廷内外推荐他的疏奏有三十多封，最终没有再任职。他住在吴趋里，那里市货溢衢，繁华满目，但他家萧条冷落得像在村落中一样。一天坐到晚，席无倾倚，即使是盛暑也衣冠必整。他的学行醇笃性，悟于世利，廉情自持，门生故吏馈遗，一无所受。不治产业，不蓄姬媵，仅有一头做杂事而已。里中少年稍有跌岩者，惟恐其知之遭诃责。晚岁隐居阳山，以山水文籍自娱。

嘉靖十一年十月二十三日（1532年11月19日），吏部请求起用朱希周，明世宗不同意。

嘉靖三十五年十月三十日（1556年12月1日），朱希周去世，享年八十四岁。朱希周临死前，叮嘱几个儿子说：“他日如蒙承皇上赐予谥号，不要触犯了我的家讳。”嘉靖三十六年四月六日（1557年5月4日），朱希周的死讯传到北京，明世宗避开了“文”字，对其赐谥号“恭靖”，追赠太子太保（《明史》作太子少保），按照体例赐予葬礼。

朱希周在大礼议期间，坚决支持护礼派，朱希周在嘉靖三年（1524年）曾上疏说：“陛下以孝宗为父考、以昭圣为母三年了，而更改重定的言论忽然从朝中出现，那么圣明的诏书就成为空话，不足以使天下人相信，祭告就成为亵渎的礼仪，拿什么感动神灵。而且本生不是贬词，不妨碍正统，而且亲情的义理寄寓其中。为什么要嫌恶它，而且一定要除去它，使天下滋生非议。”后来，在左顺门案中，朱希周又起到了重要作用，面对杨慎率领众臣拜伏在左顺门前，而内阁的大臣竟然没有一个人参与，朱希周就前去规谏内阁的大臣，于是内阁的大臣也偕同群臣跪伏请求。虽然后来大礼议中以明世宗的胜利而告终，但是朱希周在大礼议事件中起到了不可忽视的作用。

朱希周在文学方面成就显著，曾多次奉命参与修撰史书。如朱希周曾参与编修《大明会典》有功而被明孝宗擢升翰林院侍读，后来明武宗即位，权宦刘瑾以《大明会典》中的错误贬降朱希周为翰林院修撰，以此来打压朱希周等文学出众的人，但是，明武宗也没有就此不相信朱希周的文学功底，在《明孝宗实录》完成后，马上恢复朱希周的官职。

明世宗朱厚熜：咨尔南京吏部尚书致仕朱希周乃太常寺典簿厅典簿景固之父，受天间气，为世伟人，伦魁擢第，素非温饱之图，法从登庸，首践清华之地。经筵史局，备著忠勤，翰学官僚，兼资宠任。峻官班之迭进，茂令誉之彰闻。比擢二卿，载登八座，职专邦治，望重留都。顾老成方切于倚毗，而晚节甘求于靖退。（《皇明历科状元录》引）

张衮：我国朝大臣以清德重望，朝廷尊礼，士大夫敬信，完名全归三吴之岳望，则有若尚书朱公焉。（《资政大夫南京吏部尚书赠太子太保谥恭靖朱公希周墓志铭》）

文徵明：我辈皆有过举，惟玉峰混然一纯德人也。（《四友斋丛说》引）

徐阶、张居正等：希周学行醇笃，性恬于世利，居官守正。（《明世宗实录》）

何良俊：余在屏后窃巍之，见其言若不出口，步履蹜蹜如有循，盖恂恂一长厚君子也。其当事时，刚毅如此，乃知仁者固有勇哉。（《四友斋丛说》）

归有光：毛文简为礼部尚书，朱恭靖为吏部尚书，顾文康公以礼部尚书入殿阁，三公皆大魁，由禁林迁。（《贞翁净稿序》）

陈鎏：为人庄重简淡，嶷然有守，其中夷易平直，廉不徼名，学惟务实。（《皇明历科状元录》）

王世贞：①公之乞归，威凤渐鸿；天下仪之，公为长者。祥麟驺虞，天下化之；无用之用，其用乃弘。公存吴重，公殁吴轻；岂非吴轻，世悲老成。（《吴中往哲像赞》）②尚书握留铨，五十遂悬车。优游更三纪，块然返其初。 眉宇蔼春阳，和风被里闾。良璞犹未雕，见者称璠玙。（《朱尚书希周》）③吾吴朱恭靖希周，弘治丙辰状元，盛德为天下师表。（《弇山堂别集》）

凌迪知：庄重简沉，嶷然有守，坦夷平直，廉不徼名，厚德直谅，人不可及。（《万姓统谱》）

俞汝楫：希周学行醇笃，性恬于世利，居官守正，在礼部能举其职，为南吏部以考察庶官，无所阿徇，忤执政意。（《礼部志稿》）

查继佐：壬辰吴文定、癸丑毛宗伯、丙辰朱希周，皆厚德直操，人不可及。（《罪惟录》）

张廷玉等：性恭谨，不妄取予。（《明史》）

和珅等：希周性耿介，不妄取予，终身无他嗜好。（《钦定大清一统志》）

弘治九年（1496年），明孝宗拆阅进呈的科举试卷，见一人名朱希周，朱是国姓，又周家有天下八百年，遂钦定为第一。

传说，朱希周的一个门生担任南京乡试主考官，恰巧朱希周的两个儿子也报了名参加本次考试。那门生前来拜访他的时候，就假装请教道：“老师啊，您说今年应该考些啥题目好呢？”话里的意思，那是相当明确了。但朱希周回答说：“那是你的公务，我一个老百姓不能乱发表意见。”客人走了以后，朱夫人问朱希周：“你觉得咱这俩孩子能考上吗？”朱希周答：“我看没戏。”夫人就有点急：“那人家要帮你忙你为啥装憨？”朱希周说：“那样干太缺德，不仅对其他考生不公，还会害了我的学生。”结果，他那两个儿子，真就没能考上。

朱希周中了状元后，并不沾沾自喜，衣锦还乡时只是步行。后来做了礼部侍郎．为了筹集买房的钱，把家里织的一车席子拉去市场上卖。管理市场的官员不让拉进去，要有朱希周的名帖证明是他的才行。家人跑回去告知朱希周．叫朱希周给名帖，朱希周没有答应，说：“城里价钱高，城外价钱低，就卖个低价钱又何妨。”结果家人以平价把一车席子卖了出去。

朱希周24岁状元及第。在他84岁这一年，适逢丙辰科殿试，诸大绶状元及第。本来，每一科新状元及第后，必须首先去见上一科的状元，但是世宗却令诸大绶先去拜谒朱希周。因为两个丙辰科状元同在一朝，实属旷古盛事，而且，朱希周又卧病在床，如不及时去见，恐怕两位丙辰科状元就难以见面了。为示优礼，世宗特诏谕礼部主要大员陪同前往。诸大绶头簪金花，身著官服，在喧天的鞭炮和鼓乐声中来到朱希周府上，门吏慌忙进内禀报：“丙辰科诸状元前来拜谒上丙辰科状元朱大人！”朱希周一听，陡然翻身而起，大声叫道：“快请进！”礼部官员们簇拥着新科状元诸大绶，来到病榻前拜谒朱希周。朱希周受拜，忽然大笑不止，只见他脸色由白变紫，突然脑袋一歪，竟一命呜呼！

朱希周曾经参加纂修《通鉴纂要》《孝宗实录》，著有《恭靖公集》和《明伦大典》二十四卷。

张衮《资政大夫南京吏部尚书赠太子太保谥恭靖朱公希周墓志铭》

张廷玉等《明史·卷一百九十一·列传第七十九》