这时，关外满清入塞大掠，兵部尚书张凤翼畏罪自杀，崇祯帝决定起复杨嗣昌，遂于崇祯九年（1636年）十月下旨夺情，命杨嗣昌接任兵部尚书。杨嗣昌三疏请辞，崇祯帝不许，他便于崇祯十年（1637年）三月抵京赴任，同月二十七日觐见崇祯帝，开始活跃于政治舞台的中心。

杨嗣昌出任兵部尚书时，明王朝已陷入内忧外患的泥潭中，清军多次入塞，威胁明朝京师安全；高迎祥、张献忠、李自成等几十万起义军在中原流动作战，更是明朝腹心之患。杨嗣昌莅任前的崇祯九年（1636年）七月，陕西巡抚孙传庭在黑水峪大破起义军，生擒高迎祥，局面有所好转。杨嗣昌在守制时关心时局，因此在出任兵部尚书后就已对明朝的未来有了详细的规划，加上他熟悉典章故事，工于笔札，富有辩才，每次皇帝召见时，都能思如泉涌，侃侃而谈，与前任兵部尚书的呆滞木讷之状迥然不同，因此崇祯帝每次召见他的时间都远远超过规定时间，对他几乎言听计从，甚至惊叹：“用卿恨晚！”

杨嗣昌对明朝未来的规划可归纳为三点：一、攘外必先安内；二，足食然后足兵；三、保民方能荡寇。其对策主要集中于前两点。对于第一点，他认为天下大势好比人的身体，京师是头脑，宣、蓟诸镇是肩臂，黄河以南、大江以北的中原之地是腹心。如今形势是烽火出现于肩臂之外，乘之甚急；流寇祸乱于腹心之内，中之甚深。外患固然不可图缓，内忧更不能忽视，因为它流毒于腹心，如果听任“腹心流毒，脏腑溃痈，精血日就枯干”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主张先与清朝和谈，稳住京师附近的局势，专心致志、一鼓作气的剿灭农民军。对于第二点，他建议增兵12万，并增加饷银280万两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。

杨嗣昌所提的三点纲领，都是为了实现他“四正六隅、十面张网”的围剿计划来服务的。这一计划的执行依靠的是总督洪承畴和总理王家桢的配合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼部侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替六省总理。

各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，到崇祯十一年（1638年）二月，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提出反对意见，并主张刘、张等“杀贼自效”才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降。结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，到崇祯十一年（1638年）十一月率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中。杨嗣昌所说的“十年不结之局”似乎就要走到尽头。

就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。崇祯十一年（1638年）三月十日，杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。同年五月三日，崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，于当年六月提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。

其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。崇祯十一年（1638年）三月，辽东巡抚方一藻派盲人卦师周元忠出使沈阳，试探口风，皇太极对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。周元忠回到宁远，带回皇太极致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议，并将杨嗣昌比作猪狗、人枭。崇祯帝于当年七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，黄道周大谈纲常伦理，指责夺情起复又擅自议和的杨嗣昌忠孝两亏，杨嗣昌则紧抓黄道周曾为“杖母烝妾”的郑鄤辩护一事，说黄道周自称“不如郑鄤”，就是连禽兽都不如。最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。

尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，未对和谈表示明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之。皇太极见此情形，乃于崇祯十一年（1638年）九月派兵大举入塞劫掠，是为戊寅之变。由于明廷内部政见分歧，杨嗣昌、高起潜未能与总督天下援兵的卢象昇良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘（包括德王朱由枢），到崇祯十二年（1639年）三月，清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”

戊寅之变使局势急转直下。不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，终于在崇祯十二年（1639年）五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。

杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿招安失败，他显然难脱干系；崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二年（1639年）八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时，崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。

杨嗣昌在十月一日抵达湖广襄阳行营，随后便积极展开部署，以围剿张献忠。崇祯十三年（1640年）二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县（今四川万源）玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。

但是，杨嗣昌没能处理好诸将关系，起初保荐左良玉挂“平贼将军”印，后来觉得左良玉难以控制，而陕西将领贺人龙骁勇善战，于是向兵部尚书陈新甲提议以贺人龙代替左良玉挂“平贼将军”印。待此议得到崇祯帝批准后，杨嗣昌又反悔，担心引起左良玉不满，而且贺人龙的兵力与战绩都无法与左良玉相比，难以取而代之，再次上疏请求崇祯帝收回成命，仍用左良玉为平贼将军，贺人龙则以总兵衔行事。这种出尔反尔的做法两面不讨好，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命。陕西三边总督郑崇俭也对他阳奉阴违，杨嗣昌事先已经传达崇祯帝圣旨，令郑崇俭及副总兵贺人龙、李国奇留蜀协剿。郑崇俭写信给杨嗣昌，称他率陕西兵与左良玉麾下的张应元、汪云凤在太平县境内搜剿，“持银买米三月不得升合”，以此为借口，按兵不动。后来郑崇俭在川北太平县称病，杨嗣昌调他会师大宁（今重庆巫溪），郑崇俭不应，反而由太平退回陕西境内，贺人龙、李国奇也以“兵瘦马缺、弓矢皆乏”为由跟随郑崇俭而去。杨嗣昌多次写信催促，毫无效果。由于川军既不能拒击又不能守险，客兵又三心二意，不愿入川围剿，这就给张献忠以可乘之机。崇祯十三年（1640年）八月，他与罗汝才会合，在夔州府大昌县土地岭击溃张应元、汪云凤所部明军，使“剿局”再度恶化。九月初一日，杨嗣昌檄问四川巡抚邵捷春：“用何兵防守何兵出战？兵若不足从何处征调？守兵有何补充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵压境之际，邵捷春借口大昌的上马渡、中马渡、下马渡水浅地平难以坚守，退守水寨观音岩作为第一道防线，令部将邵仲光（一作先仲）守卫，而在夜叉岩、三黄岭、磨子岩、鱼河洞等处，各分兵三四百人守卫。杨嗣昌的监军万元吉以兵力分散为忧，建议收缩防线，邵捷春不听。九月初九日，张献忠率军至渡口，轻取上马渡、中马渡、下马渡，进袭观音岩，守隘将领邵仲光逃跑，张献忠从观音岩、三黄岭等处突破大昌防线。杨嗣昌赶到巫山，以尚方剑处斩邵仲光。张献忠、罗汝才越过大昌，西抵开县、达州，势不可挡，如入无人之境。崇祯帝接到杨嗣昌的报告，立即下旨逮捕邵捷春。十一月，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。万元吉深知左良玉、贺人龙与杨嗣昌有隙，互相掣肘，主张稳扎稳打，对杨嗣昌说：“军心不一，未可以战，应当令前军跟踪，后军为继，中军从间道扼归路。”杨嗣昌不以为然，反对分军示弱。继续采用以前的尾随紧迫战术，疲于奔命，驰逐于山谷风雪之中。张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军（廖大亨），不战随我行；好个杨阁部，离我三天路。”

崇祯十四年（1641年）正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。二月初四日夜，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，据说张献忠在处死朱翊铭前还对他说：“吾欲斩杨嗣昌头，而嗣昌远在川，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”当时，杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年（1641年）正月八日就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”杨嗣昌为追击出川的张献忠而向湖广行军的途中，陆续接到洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。他从此不进饮食，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。三月初一日，杨嗣昌死于沙市。关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。

杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”虽然他也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪。针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁，况尚有才可取。”接着他训斥上疏的臣工是“大加排斥，意欲沽名。……本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩，后来其子孙移葬其于桃源县金厂溪月宏山下。

针对愈演愈烈的明末农民起义，杨嗣昌夺情起复兵部尚书后，就于崇祯十年（1637年）四月十六日在《敬陈安内第一要务疏》中向崇祯帝提出了“四正六隅十面网”的剿匪战略。杨嗣昌将农民军重点活跃的陕西、河南、湖广、凤阳作为“四正”，这四处的巡抚对农民军以剿为主，以防为辅；将“四正”周边的延绥、山西、山东、应天、江西、四川作为“六隅”，这六处的巡抚对农民军以防为主，以剿为辅。“四正六隅”合为“十面网”，如果农民军在陕西，那么陕西、四川、湖广、河南、延绥、山西各巡抚张网六面合围；以此类推，农民军出现在“四正”任一地区，都会有六个巡抚张网以围困之，而总督和总理则负责剿杀。这是杨嗣昌抓住农民军流动作战的特点，而精心设计的围堵战略。

杨嗣昌鉴于农民军主要活动于夏秋两季，冬春两季天寒地冻不便流动，所以他选择今冬明春（十二月、正月、二月）三个月作为围剿之期，把主战场摆在河南、陕西两省，分别包围，各个击破，决不能让盘踞在陕西的闯将（李自成）、过天星（惠登相）等部进入河南，也不能让河南、湖广等处的各部与之会合。为此，严令陕西巡抚阻断于商南、雒南，郧阳抚治阻断于郧阳、襄阳，湖广巡抚阻断于德安、黄州，安庆巡抚阻断于英山、六安，凤阳巡抚阻断于颍州、毫州，应天巡抚堵于潜山、太湖，江西巡抚堵于黄梅、广济，山东巡抚堵于徐州、宿州，山西巡抚横截于陕州、灵宝，保定巡抚飞渡延津一带。然后总理熊文灿率边兵，监军太监刘元斌率禁军，河南巡抚率左良玉、陈永福部，同心并力，合剿中原，摆出不尽不休的架势。倘闯将、过天星等部越潼关东出，则总督洪承畴率左光先、曹变蛟、祖大弼等部追踪东出，务求合歼于中原。对于这样的布置，杨嗣昌显得信心十足，向皇帝保证“下三个月苦死工夫，了十年不结之局”。

为了实现一举荡平的美梦，杨嗣昌建议增兵十二万，具体方案是：凤阳和泗州祖陵官兵五千，承天显陵官兵五千，各坚守不动；陕西三边总督官兵三万，总理军门官兵三万，作为追剿起义军之用；凤阳、陕西二巡抚官兵各一万，湖广、河南二巡抚官兵各一万五千。兵增加了，饷自然也得随着增加。按杨嗣昌计算，十二万官兵中步兵七万四千名，每名每天发给饷银五分，一年共需银一百三十三万二干两；马兵三万六干名，每名每天支饷银、草料银一钱，一年共需银一百二十九万六千两，两项合计共需银二百六十二万八干两。后来经过户部尚书程国祥计算，这个饷额只够供十一万名兵员之用，还需增加一万名官兵的饷银十八万两，总计筹饷二百八十万八千两。杨嗣昌建议这二百八十万两银子的主要来源是按田亩加派。在这以前加派的方法是根据卢象升的建议，凡缴纳地亩粮税在五两以上的加征若干。这种方法称之为因粮，其特点是由纳税粮多的地主承担加派。杨嗣昌反对这种“分别贫富”的“因粮输饷”，主张不再区分税粮多少，按田亩一体加征。他说：“因粮输饷，前此卢象升奏行一年，不能应手。良由宦室富民从来飞洒、诡寄，以避大户差徭，如今欲分贫富，其事甚难，只分得个巧拙而已。”崇祯帝同意杨嗣昌的建议，一律按亩均输。这就是许多史籍上语焉不详的“改因粮为均输”的内容，下诏加征剿饷。后来又加征练饷，与之前就加征的辽饷正式形成“三饷加派”。

虽然杨嗣昌未能完成“三月灭贼”的许诺，但在之后一年中确实起效，张献忠走投无路，接受招安，李自成被追剿得仅剩十八骑，其他各支农民军也相继表示投降，风雨飘摇的明王朝一度有回光返照之象。但杨嗣昌与满清和谈的计划流产，导致崇祯十一年（1638年）冬清兵入塞，崇祯帝急忙把围剿农民军的洪承畴、孙传庭等调入京师勤王，杨嗣昌非常反对，力争：“贼未绝种，承畴、传庭宜留一人于彼镇压。”崇祯帝为解燃眉之急，拒不接纳。随着崇祯十二年（1639年）五月张献忠再举反旗，杨嗣昌的“四正六隅十面网”的计划宣告破产。

《明史》称杨嗣昌“积岁林居，博涉文籍”。他在常德居住时间比较长，与来游的公安派文学家袁宏道、袁中道兄弟，竟陵派文学家钟惺等人，有诗文酬答。他谙悉先朝故事，工笔札，诗文奇辟，其文学作品主要创作于崇祯以前。其文学的贡献是：刊有《杨文弱集》、《杨文弱先生集》、《武陵竞渡略》、《野客青鞋集》、《地官集》等诗文集。其诗文的特点是：主要为寄情山水之作，记述家乡美景，文字间流露出豪放的热情。因此他被称为“被遗忘的文学家”。

杨嗣昌在常德历史上也有一定影响。他于崇祯十一年（1638年）奏请修缮常德府城，“三年而完工，撤旧易新，极其壮固”，至今常德仍有杨阁老“城加三尺，桥修七里，街修半边”的传说。他根据郦道元的《水经注》实地考证了桃源境内沅江的各个风景点，为深度开发桃花源做出了贡献。

明末阁臣黄景昉：杨公嗣昌、马公士英负重寄，覆餗偾辕，为两朝罪臣之首。稽为督抚时，亦颇可观，或用之违其才乎？骥仅可数百里，强责之追风蹑电之奇，则有中道疲毙已矣。求如翟銮、杨一清其人者，已难再得。

明末清初史学家查继佐：胎于杨（鹤），亦烈于杨（嗣昌），前则恇怯图苟安，春寇是也；后则增饷敛怨，因而长乱，养寇在一方，长乱满中原矣。按鹤免死谢表有云：“臣既负国，臣子不胜任，恐无以匡王。”嗟！杨家父子自显世谱哉！虽然，鹤与嗣昌生不凡，是奇误也。夫既误，虽奇亦庸。庸而误，误小；以奇而误于庸，误大。

明末官员杨士聪：嗣昌武陵人也……嗣昌之误君误国，凭宠蔑亲，当亦不愧盘瓠（传说中武陵蛮的祖先）之种与！

明末官员李清：崇祯时，误国辅臣皆指周延儒、温体仁，误国枢臣皆指杨嗣昌、陈新甲。然历数前后辅枢，其智睿优长，又推四人最。盖将相乏才，故众口所诋，犹居然冠军，此国事所以不支也。

明末清初文学家吴伟业：呜呼！嗣昌一生心力不专用于办贼，迹其议论奏疏，亦可谓之能臣，而机变有余，忠诚不足，国事偾而身亦从之。《小雅·节南山》之诗曰：“不惩其心，覆怨其正。”此秉国成者所当引以为戒也。

明遗民彭士望：吾少从党人，大言诸楚相。谓其忍夺情，虚功糜国饷。乱后逢闯徒，访以当时状。始悉武陵才，谋猷颇能壮。谓更一二载，贼军尽摧丧。后复逢楚友，乡评益公谅。谓献挟往仇，取尸弃江涨。绯衣浮不沉，月余还旧葬。自惭逐吠声，发声何偏宕！隆、万相江陵，国威甫遐畅。只以峻狭故，万目相排挡。吾党三折肱，今更以身谤。

明末清初思想家顾炎武：赫怒我先帝，亲遣元臣行。北落开和门，三台动光芒。一旦陨大命，藩后残荆襄。遂令三楚间，哀哉久战场。

明末清初文人戴笠：嗣昌之在部阁，能督励文武，不受行间之掩饰，胜于（张）凤翼、（温）体仁百倍，然非亲将之才也。文臣为将，须如王伯安者而后可，身先诸将，驱逐营阵，乃有臂指相使之用，嗣昌不能；伍文定陷阵稍迟，则命斩以军法，亟进乃已，嗣昌不能；杂用诸生、佐贰、义民、降人，而不立游击、把总之名以除去故习，嗣昌不能；分授将领以兵卒，临时调遣配合，故无兵多而倔强者，嗣昌不能；分置队伍，合古阵法，嗣昌不能。此而不能，于其兵也疏矣。

明遗民彭孙贻：兵兴以来，辽饷、练饷计亩日增，民蹙蹙靡所骋，嗣昌复进均输之说，以重困吾民，是以胥天下而驱为盗也……嗣昌险夫哉，一言而亡国！

明遗民王世德：杨嗣昌实心任事，廷臣所少，而才又足以济之。使廷臣不以门户掣肘，俾得专心办贼，未必无成。顾攻者纷纷，遂使愤郁忧危，方寸扰乱，以抵败亡。无拳无勇，职为乱阶，俱诸臣之谓乎？……至于杨嗣昌，亦与（温体仁）同类并讥，则门户之论，斯民三代，何可诬也？唯用熊文灿以误国，则嗣昌之罪，无所逭也。

明末清初学者谷应泰：而杨嗣昌者，白面书生，不娴将略。寇氛剽锐，即非郗昙之移疾；大藩蹂躏，便同孟昶之仰药。虽复引义自裁，亦云无愧，而应元、士杰，尚昧发踪；如虎、人龙，终乖驾驭。譬之次律（房琯）陈涛之败，中军（刘秉）石头之衄，为法受恶，亦所不得辞也。

明遗民邹漪：世之议武陵者，指摘几无完肤，予心以为太过。及读其中枢奏议，又未尝不服其才、亮其心也。……夫元和讨贼，全倚裴度；建兴恢复，独任武侯。武陵受帝知遇，亦欲为国宣劳。独是荐熊文灿为首功，绌洪承畴为首罪，功罪混淆，人心不服。而开县之败，由不用万元吉之言，此则有难为武陵解者。然予友李翰林长祥推许不啻口出，而杜贡士浚亦言其才可用，岂阿私所好乎？至以加饷殃民为武陵罪，则剿寇需兵，用兵需饷，前督师卢象昇早已建议请行矣，世之君子未尝设身处地而苛求不已，恐未可为定论也。宜乎思陵有云：功虽未成，志亦可悯。武陵亦可瞑目于九原矣。

清中叶文学家邓显鹤：公才识明练，博涉经史，多识先朝掌故，夺情孤立，授命于疆事既坏之际，二三年暴露行间，转战数千里。事之不济，以死继之，亦可谓蹇蹇匪躬者矣。徒以不附东林，而一时同乡诸人首腾谤书，天下乃哆然和之。虽以其子长苍、仲丹之贤孝，亦无解于悠悠之口，悲夫！

民国小说家蔡东藩：至若温体仁、杨嗣昌之得邀宠任，并及中官之滥用监军，贤奸倒置，是非不明，我更不欲责矣。

史学家顾诚称杨嗣昌的死亡为“结束了他的反革命生涯”。

在姚雪垠的长篇小说《李自成》中将杨嗣昌塑造为一个类似秦桧的人物：精明狡猾的政客，屠杀人民的刽子手，对外妥协的投降派。

当代历史学家晁中辰：杨嗣昌是一个得到崇祯皇帝高度信任的人物。他的死标志着明王朝围剿农民军的失败。这不只是他个人的悲剧，也是整个明王朝的悲剧。从此以后，直到明亡，没有一个将领有过杨嗣昌那样的权势，更没有人得到过像杨嗣昌那样的信任。

当代历史学家樊树志：思宗对杨嗣昌的眷顾始终如一，在崇祯一朝五十辅臣中堪称独一无二。

当代历史写手当年明月：对于杨嗣昌的死，大致有两种态度，一种是当时的，一种是后来的，这两种态度，都可以用一个字来形容——活该。当时的人认为，这样的一个人长期被皇帝信任，实在很不爽，应该死。后来的人认为，他是刽子手，罪大恶极，应该死。无论是当时的，还是后来的，我都不管，我只知道，我所看到的。我所看到的，是一个人，在绝境之中，真诚，无条件信任另一个人，而那个人终究没有辜负他的信任。

泰昌元年（1620年）八月，明朝尚未显示乱象，时任户部郎中的杨嗣昌在一次奏疏中述说淮北、江浙地区由于年成不好，米价昂贵，民心思动的状况，忧心忡忡地提醒皇帝：“今日百姓尚知讨贼，尚可催科。只恐百姓自己作贼，谁为我皇上催科者？”后世史学家计六奇感叹道：“百姓自己作贼六字，十年来不幸而中！”

崇祯四年（1631年），杨嗣昌之父杨鹤出任三边总督，负责招抚流寇，流寇领袖神一魁降而复叛，崇祯帝对此怒不可遏，于当年九月二十三日下令将杨鹤逮捕入京。时在山海关任职的杨嗣昌在三天后接到邸报，立即向崇祯帝上疏请求代父承罪，意欲皇上看在父子两代效忠朝廷这点上，从轻发落，崇祯帝不允。不久，杨鹤遣戍江西袁州。三年后，崇祯帝提升杨嗣昌为宣大山西总督，杨嗣昌上疏推辞：“臣父鹤总督陕西三边，今蒙谪戍袁州。臣父以总督蒙遣，子何忍拜此官？”委婉地请求皇上看在儿子面上宽赦父亲之罪。崇祯帝在答复杨嗣昌时，嘉奖他边略熟娴，足堪胜任三镇总督，不准推辞；对于宽赦杨鹤之事，根本不予理睬。崇祯八年（1632年）十月，杨鹤死于戍所袁州。家人将噩耗奔报在宣府的杨嗣昌，话还未讲完，杨嗣昌惊号一声，昏厥过去。待中军官抢救一番之后方才苏醒，但始终心神迷离，半个多月不知人事。稍稍康复后，杨嗣昌上疏皇上，为亡父请恤复官，否则不但臣父不能瞑目，臣世世狗马也将不能瞑目。崇祯帝大概考虑到杨嗣昌地位重要，终于松口：“念杨嗣昌拮据冲边，杨鹤准复原官，不许请恤。”经过杨嗣昌锲而不舍地请愿，总算为父亲部分恢复了名誉。

杨嗣昌博览群书，尤精占象，尝夜坐里中，见白气直犯翼轸，说：“贼氛将及吾郡，宜急修城。”于是奏请捐金，建筑新城，高敞完固，不劳民力。

杨嗣昌入川督师之时，常拿出《法华经》（实为《华严经》）当作法宝，说它可以“诅蝗已旱”，令地方官如法炮制，还将此举上报朝廷。有人听了哀叹道：“文弱其将败乎？拥百万之众，戎服讲经，其衰已甚，将何以堪？”后来周延儒在清兵入塞时奉旨督师，也学习杨嗣昌的方法，召集僧侣念《法华经》。

杨嗣昌为悬赏张献忠，填《西江月》一首，内容是：“不作安安饿殍，效尤奋臂螳螂。往来楚蜀肆猖狂，弄兵潢池无状。云屯雨骤师集，蛇豕奔突奚藏？许尔军民绑来降，爵赏酬功上上。”并贴出告示说：“能擒张献忠者，赏万金，爵封侯。”张献忠看到后，笑着对他的部下说：“有获杨嗣昌者，赏银三钱。”

杨嗣昌死后某日，崇祯帝梦见杨嗣昌穿着官服来见他，控诉言官议论不公。崇祯帝说：“昨见兵科都给事中张缙彦一疏，持论稍平。”杨嗣昌说：“也不见得。”崇祯帝醒了后，觉得此梦不寻常，便下令给杨嗣昌谕祭一坛。

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他身后争议极大，这不仅是由于他在处理国家大事上的做法，还因为他与大儒黄道周、忠臣卢象昇等的恩怨。他死后虽然崇祯帝不予追究，但士大夫普遍唾骂，可谓谤满天下，多将他与温体仁相提并论，儒臣刘宗周更是在南明弘光朝要求“追戮误国奸臣杨嗣昌，以谢九庙之灵”。

在这种情况下，杨嗣昌的儿子杨山松作《孤儿吁天录》、杨山梓作《辨谤录》，以澄清社会上流传的种种攻击杨嗣昌的传言。杨嗣昌玄孙杨超曾入仕清朝，他看到《明史》史官以否定基调为其父所作的传记后也上书辩诬。这些辩诬活动使杨嗣昌形象有所改观，越来越多的人对杨嗣昌抱理解性的同情。

新中国成立以后，马克思主义阶级史观占垄断地位，作为农民起义军对立面的杨嗣昌自然受否定评价。改革开放后，随着史学研究的多元化，对杨嗣昌的正面评价逐渐增多，非但其忠心和才干得到重视，也肯定了他的文学才能和对家乡常德的贡献。