崇祯二年（1629年）八月，南京礼部尚书一职空缺，吏部推温体仁为候选，骆从宇备选，但崇祯帝点了骆从宇，将温体仁留在北京。十一月，后金大汗皇太极率军包围京师，酿成“己巳之变”。温体仁上密疏告发督师袁崇焕通敌，促使袁崇焕被捕下狱。十二月，崇祯帝决定让周延儒入阁，立场亲东林党的两位阁臣韩爌、钱龙锡推荐何如宠、钱象坤一起入阁，据说就是为了阻止温体仁入阁。其后温体仁与周延儒联手，暗中指使弹劾曾支持袁崇焕的钱龙锡，使其被治罪下狱。在周延儒的建议下，温体仁于崇祯三年（1630年）六月十一日（一说十二日）和吴宗达进入内阁，兼东阁大学士。十一月加太子太保，进文渊阁大学士。崇祯五年（1632年）二月加少保兼太子太保，改户部尚书，进武英殿大学士。十一月进建极殿大学士，加少傅。改吏部尚书。

温体仁作为内阁次辅，与周延儒表面上“同心秉政，相得甚欢”，暗地谋夺其首辅之位。其时山东籍的兵部尚书王洽为己巳之变负责而死，出自周延儒的主张，温体仁趁机笼络山东籍官员，江西籍官员也被他笼络，都称赞温体仁而贬低周延儒。崇祯四年（1631年）二月，山东巨野籍的户科给事中葛应斗上疏弹劾吏部尚书王永光所亲信的御史袁弘勋、锦衣卫指挥张道濬“通赂窃权”，温体仁利用周延儒外出主持科举之机，拟了道严旨，治罪袁、张，得到崇祯帝采纳，随后吏部尚书王永光也遭弹劾，引咎去职。温体仁便让自己的同乡姻亲闵洪学取而代之，掌控人事权，同时倚靠御史史𡎊、高捷及侍郎唐世济、副都御史张捷等为心腹，处心积虑欲攻倒周延儒。周延儒也指使华允诚等反击，于崇祯五年（1632年）八月弹倒了闵洪学，由与温体仁不亲的李长庚出任吏部尚书。温体仁暂时讨好周延儒，周延儒表示“死生决不相负”，于是温体仁趁机收拾了据称帮华允诚写上疏的姚希孟，姚希孟求救于周延儒，周延儒坐视不救，最终被贬。

崇祯六年（1633年）二月，周延儒因被太监王坤弹劾而处境危险，温体仁却不出一言相救，两人又开始交恶。在此期间，凡是与周延儒为难者，温体仁都帮助他们晋升，凡是帮助周延儒者，温体仁就大力排挤，同时又能做到不露声色，见机行事，使崇祯帝不怀疑。不久，周延儒被揭发曾私下称崇祯帝为“羲皇上人”，于六月被迫辞职，批准其辞职的票拟即出自温体仁之手，内阁首辅之位亦落入温体仁囊中。周延儒去位时，为了报复温体仁，推荐何如宠入阁，但何如宠畏惧温体仁而不敢就任。刑科给事中黄绍杰直接指出何如宠就是畏惧温体仁这种奸佞小人，请求将温体仁逐出朝廷，崇祯帝斥其“率妄”，将他降调外任。崇祯七年（1634年）二月，温体仁以平定登州叛乱（吴桥兵变）的功劳，进中极殿大学士，加少师。

温体仁升任首辅后，就试图除掉与他不和的吏部尚书李长庚，从而控制人事权。崇祯七年（1634年）八月，崇祯帝下旨宽恤被处分的朝臣。而李长庚未等刑部上奏的减刑名单奉圣谕批示，就在温体仁的催促下开具起废诸臣名单，疏上后温体仁上密揭弹劾李长庚。崇祯帝对李长庚不待刑部释罪疏得请就开具起废名单大为不满，认为他“屈法徇私，朋比欺蒙”，将李长庚削籍为民，温体仁的亲信吏部左侍郎张捷署理部事。八月二十一日，崇祯帝在平台召见群臣，会推吏部尚书，张捷推举了名列“钦定逆案”中的阉党吕纯如，当场引发巨大争议，在场言官力执不可，甚至想殴打张捷，温体仁只好退而求其次，提议用自己的另一亲信谢升为吏部尚书，并被崇祯帝采纳。

其后，文震孟因讲《春秋》而得到崇祯帝青睐，由于文震孟是亲东林人士，所以被温体仁忌恨。崇祯八年（1635年）六月，温体仁回家养病，崇祯帝举行了一场空前的廷试，打算以考试方式从官员中选拔阁员。文震孟因病未能应试，却被崇祯帝钦点，与应试的张至发一起入阁。温体仁也于八月回内阁供职，每次拟旨必征求文震孟意见，而且往往听从，文震孟以为温体仁“虚怀”，放松了对他的警惕。十月，吏部尚书谢升要把曾因凤阳皇陵被焚而弹劾温体仁的言官许誉卿调往南京，文震孟却很欣赏许誉卿，反对将他调往南京，并为此大骂谢升。谢升进一步奏称许誉卿不想南迁是为了把持朝政，最终崇祯帝支持了谢升、温体仁，并将许誉卿贬为民。文震孟对此大发牢骚，讥讽说“科道为民，极荣之事”，温体仁便向崇祯帝告状，崇祯帝果然大怒，指责文震孟及其同党何吾驺“徇私扰乱”，随即将其逐出朝廷。

文震孟、何吾驺被贬后，郑鄤十分不满，温体仁便想除掉他，借此敲打文震孟、黄道周等亲东林人士。崇祯八年（1635年）十一月，温体仁根据郑鄤族舅吴宗达揭发的材料，上疏弹劾郑鄤居家期间曾“杖母烝妾”，即杖打母亲、强纳父妾。崇祯帝下令将郑鄤下狱，由于查无实据，此案拖延数年，至崇祯十二年（1639年）才以凌迟处死结案，但此时温体仁已死。

温体仁辅政期间，内外时局愈发混乱，因此遭到傅朝佑、刘宗周、杨光先、朱国弼、王昺等多人弹劾，崇祯帝都回护温体仁，将这些人或下狱、或革职、或充军、或夺俸、或夺爵。温体仁自以为有皇帝庇护，愈发肆无忌惮。当时，温体仁之弟温育仁想加入张溥、张采创立的复社，却被拒之门外。于是温体仁怂恿原任苏州府推官周之夔和文人陆文声控告复社“结党恣行”“把持武断”“逐官杀弁”“朋党蔑旨”，企图利用拟旨大权来镇压复社。由于提学御史倪元珙、海道副使冯元飚没有按照温体仁的意思办，才使其图谋未能得逞。崇祯十年（1637年）正月，常熟人陈履谦负罪逃到北京，怂恿温体仁置钱谦益于死地，并让常熟县衙书手张汉儒攻讦已下野的政敌钱谦益、瞿式耜居乡不法，结党营私，妄议朝政，列举罪状共五十四条。奏疏呈进后，温体仁立即代崇祯帝拟旨：逮钱谦益、瞿式耜下刑部狱。

钱谦益被逮捕后，求救于司礼监太监曹化淳和原大学士冯铨。不久，受温体仁指使的陈履谦炮制钱谦益“款曹击温”（拉拢曹化淳、打击温体仁）的匿名揭帖，又要王藩出面自首此事，告发钱谦益出银四万两托周应璧讨好曹化淳。这个匿名揭帖激怒了曹化淳，当即向崇祯帝请求清查此案。随后，曹化淳以奉旨大力追查，终于查清了陈履谦父子的罪行，把他们逮入东厂。他自己与东厂太监王之心、锦衣卫掌印指挥孟明在五更突击审讯，陈履谦招出张汉儒如何起草诬告钱谦益的状子，王藩如何出首，以及他们父子二人如何捏造“款曹和温”又改为“款曹击温”等情节。继而又审出以上这些情节“俱乌程（温体仁）一手握定”。崇祯帝得报后，开始怀疑温体仁“有党”，马上处死了张汉儒。此时温体仁住进了湖州会馆，向崇祯帝上疏，假意引疾乞休，自以为崇祯帝必定温旨慰留。次辅张至发在温体仁的乞休奏疏上已票拟好谕旨呈进时，崇祯帝毫不犹豫地提起朱笔，抹掉一些字句，批上三个大字：“放他去！”奏疏批答传到温体仁那里时，他正在吃饭，一看到“放他去”三字，大惊失色，以致筷子掉到了地上。京城百姓听到温体仁去职的消息，欢声雷动，妇孺都举手相庆，时为崇祯十一年（1637年）六月十一日（一说二十日），距温体仁入阁刚好七年整。

温体仁回乡时，推荐了薛国观和蔡弈琛，并在潞河上一揭帖，告发外戚周奎、周鉴、田弘遇等不法之事，而在此之前从未说过他们坏话。崇祯十一年（1638年）七月初二日，温体仁去世，享年六十六岁（虚岁，实为六十四岁）。崇祯帝得知后，觉得很可惜，为之辍朝，追赠太傅，赐祭九坛，加祭四坛，并且一反由阁臣先拟谥的惯例，亲自决定温体仁的谥号为“文忠”。南明建立后，温体仁一度被削谥，弘光元年（1645年）在其同党张捷、蔡弈琛的支持下复谥。

温体仁从崇祯三年（1630年）入阁到崇祯十年（1637年）辞职，辅政时间为崇祯朝五十阁臣中最久者。其为政风格有以下几个特点：

温体仁的为政风格确保他能久安于位，却而在治国理政上的建树则乏善可陈。面对后金侵扰与农民起义，温体仁主张“兵乱宜剿不宜抚、寇乱宜抚先宜剿、募兵宜减不宜增、援兵宜分不宜合”。杨嗣昌为了解决财政困难、军饷不继的难题，提出清查溢地（指张居正改革期间清查出的新增耕地）以便加派剿饷，并且开采金、银、铜等矿，温体仁均以扰民为由加以反对，使其未能实行。温体仁自己也没有提出相应的对策，明朝的国势在其辅政期间日益衰落。

黄景昉：少师温公体仁，初以枚卜不与，疏劾钱公谦益。钱既得罪去，遂蒙眷。省台数丑诋之，不动。间一推南宗伯，不用，示欲留之，寻柄国。累年门庭颇静，才亦炼直，以始进热中，出于讼师、博徒之习，为公论厌薄，因之启上杀机，酿成十数年乖戾刻深之治，实始基是（门庭颇静未必是本来面目，既已犯众怒，不得不自刻厉，以结上心也）。

蔡弈琛：文忠公，先朝清正贤辅也。……盖公一生心事光明磊落，意所不许，慷慨论列，人但见其丰裁之劲挺，岂知不见不闻之地，尽有发仲连之不伐其功、补韩王之牍不示其草者？以故公之任怨也彰，而种德也隐。从来黄屏一席，曰机要、日密勿。机之为言，微也；密之为言，藏也。微则斡旋在祸福未著之先，藏则收拾在成败方胎之始。所以外庭无知名勇功之可窥，而九重默结一心一德之契。盖渊穆中相，信者真矣，谤议丛集，终始优异，良有繇然。微读公奏草，则深心大业，迄今未有知者，况彼时耳食者哉！公新膺简命谢拜疏，情忠自矢，首戒贪欺，毅然以安内攘外、大法小廉为已任。竟公在事多年，先资数语，言言左券。

吴履中：皇上临御初年，天下犹未大坏也。特简一温体仁，显托严正之义，阴行媢嫉之私，凡正人君子，必百计摧折，以致贤士解体，救过不遑，使朝廷不得任人以治事，而酿成大乱之源者，体仁之罪状也。

谈迁：

王世德：上初即位，事事宽大。自温体仁入阁，票拟务从深刻，由此遂失人心。论者谓亡国之祸体仁酿之，良然。

杨士聪：上即位以来，命相三、四十人，其中非无贤者，求其精神提挈得起者，惟宜兴与乌程二人，但俱不轨于正耳。其初入门，更无少异；惟宜兴近和、乌程近刻，其以自遂一也。乌程最久，不露破绽，大意主于逢迎，其后转相摹仿，不离乌程一派，虽精粗不同，其揆一也。天下事的确是这个人坏了。

夏允彝：温已首发难端，与满朝为仇，势不得不自结于上；及入政府，专意逢迎，惟以苛急为事，未尝于上前救一人、争一事，上弥信其公忠，而天下元气凋残尽矣。其操守亦能自励，故上始终敬礼之。卢杞之清忠强介，固其伦也。周再出，颇反温之所为，而操守滥甚。败坏国事，实在两人，而实在东林过激以至此，遂致天下左衽，痛哉！当温之秉政，台省攻之者后先相继，皆门户异同，其言非尽由国家起见也。平心言之，不纳苞苴，是其一长；其庇私党，排异己，亦未尝为之有迹，但因事图之，使其机自发而发，上不疑也。无识者遂谓温于各辅自胜，然其忮刻阴险，自非端人……国家元气剥丧良多，至于敌寇交讧，不展一筹，则凡居政府皆如是，不得独责温也。

陈盟：体仁初佻达任率，在官职尝纳娼为妾，后稍稍简约，忽以竞进忿争，受上知遇，当轴者八年，崇祯朝阁臣久任未有如体仁者。小心谨毖，兢兢自持，既与门户不协，眈眈伺隙，遂绝私交，谢绝情面，一惟迎合上旨，以是上益推重之。

曹溶：（温体仁）斤斤自守，不殖货贿，时上英明，恨廷臣苞苴亡状，独信任体仁。久之，希宠用事，厚私党、排异已，日与士大夫为难，攻者竟无虚日。

李清：

戴笠：彼温体仁者，虺蝎阴沉，城府深阻，（李）林甫、（蔡）京、（秦）桧之流也。本魏忠贤之私人，以踪迹不秘，不入逆案，知上意恶贪，故为一钱不取以结知遇，而唯荧惑上心，排斥异己，遂使在朝之士莫敢任事直言。其于兵事，亦用（张）凤翼之术，唯望睿断。思陵性好自专，而不知其藏身之固，在位七年，使桃虫为飞鸟。

王夫之：以税粮完欠为有司之殿最，法始于江陵（张居正），一决其藩而不可复收矣……温体仁全师江陵之术而加甚焉，有户书李待问者为之羽翼，乃令知、推行取，府县印官给由，皆行户部，比较任内完欠，遂使牧民者唯鞭笞赤子为务，而究之逋负山积，激成大变，所谓“则何益矣”者，信矣。

爱新觉罗·弘历：温体仁巧诈阻深，貌为公直，以要结主知。及在阁，惟日以蔽贤植党为事，甚至力翻阉案，变乱是非。而于边计民生，皆漠然置之不问，已为误国罪首。至流贼横行日久，阃帅覆辙相寻，其糜溃滋深，虽童孺亦知为沦胥无日。乃体仁并未闻有剿荡深谋，转指剧寇为癣疥，置隐忧于度外，真不复少具人心。庄烈偏听生奸，尚加信倚。崇祯十七年之间，相更五十，而体仁独居位八年，终致倾危莫挽。亡国之君，各贤其臣，于体仁又何责焉？

陆心源：圆峤相思宗最久，当国势阽危之日，不能有所匡济，惟务逢君固位、嫉贤忌能，律以“以道事君，不可则止”之义，列之奸臣，百喙何辞！惟圆峤操守尚严，持躬尚谨，既不若严嵩之招权纳贿，亦不若冯铨、魏藻德之媚珰无耻，即崇祯五十余相中，胜于圆峤者，惟文竺坞（文震孟）、范吴桥（范景文）、孙高阳（孙承宗）数公，余皆仲伯之间。圆峤独被恶名，殆有幸不幸耶？……吾乡风俗鄙陋，士不尚志，恶直丑正，习为当然。圆峤囿于乡俗，不能自拔，岂知诛心论定，终为下流之归，可不惧哉？

袁崇焕下狱后，周延儒与温体仁曾联手在幕后操纵对被指为袁崇焕后台的钱龙锡的攻击。后钱龙锡免死出狱，两人又先后去拜访他。周延儒故意在钱龙锡面前夸大其词，说皇帝对钱龙锡非常生气，经过他辛苦挽救才使钱龙锡免于一死，钱龙锡对此十分感激。当温体仁赶来看望时，钱龙锡把周延儒的话转述了一遍，并说：“非公等力救，何以再生？”不料温体仁却说：“上原不甚怒也。”意在暗示钱龙锡并非周延儒极力挽回，其实皇帝无意严惩。时人获悉周、温二人与钱龙锡的对话后，多以为温体仁为人质直而周延儒为人虚伪，其实这只是温体仁巧妙排挤周延儒的手段之一。

崇祯三年（1630年）温体仁入阁后，京师坊间流传起一句童谣：“虫（崇）皇帝、瘟（温）阁老”；四年后，温体仁成为内阁首辅，又有一句俗语“崇祯皇帝遭瘟（温）了”，讽刺崇祯帝被温体仁蛊惑已深。还有人写了一副对联，内容是：“礼部重开天榜，状元、榜眼、探花，有些惶恐；内阁翻成妓馆，乌龟、王八、篾片，总是遭瘟”。上联说的是当时的礼部尚书黄士俊和左侍郎孔贞运、右侍郎陈子壮，这三人分别中过状元、榜眼、探花。而其重点在下联，讽刺的是阁臣温体仁、王应熊、吴宗达。因为温体仁是乌程人，乌程紧挨着归安县，乌龟谐音“乌归”；王应熊是巴县人，王八谐音“王巴”；而吴宗达唯温、王两人马首是瞻，被人们形容为毫无短长的“篾片”，结尾的遭瘟谐音“遭温”，一时传为笑谈。

崇祯帝重视细节，发现一些章疏细节有误而打回票拟，往往不明说，让阁臣揣测，阁臣中又往往只有温体仁一人能发现细节问题。陈子壮曾给崇祯帝上疏，阁臣每票拟一次就被崇祯帝打回一次，就在阁臣百思不得其解之时，温体仁慢慢说道：“或许是疏末没有填写哪日吧！”后来查看上疏，果然没有填日期。崇祯八年（1635年）夏，崇祯帝依例褒恤镇压农民起义战死的曹文诏，并升其子曹变蛟为副总兵，曹变蛟上疏谢恩，崇祯帝反复打回票拟，并在谢恩疏上的恤典日期和谢恩日期各加一点，阁臣不知道问题出在哪里。适逢温体仁生病休养，等他入直后研究了谢恩疏许久，终于发现上疏日期与恤典日期隔得很近，征战在外的曹变蛟不可能那么快上谢恩疏。原来是曹变蛟托人在北京等恤典圣旨出来后就马上代自己写了谢恩疏。于是温体仁在票签上拟了一道询问其缘故的文字，次日就得到崇祯帝批准下达。所以温体仁的政敌文震孟也承认温体仁“亦有小才”。

当时，吏部拟各官罚俸几月、兵部和工部拟各官赏银多少两，都是由阁臣来填写数目。但到了温体仁辅政时，就改了这个习惯，都让皇帝亲自填写，自己既不施加恩惠，也不招来怨恨，崇祯帝也因此更加器重他。

据崇祯朝锦衣卫指挥佥事王世德所称，温体仁在崇祯帝对某人发怒时从来不会解救。不过据温体仁墓志所称，曾有一个叫吴执御的言官弹劾温体仁等阁臣，崇祯帝震怒，打算严惩，温体仁却特地上揭帖请求宽恕，并说：“此臣等他山石也。倘冒重谴，则外庭猜疑愈滋，而臣等心迹愈晦。”崇祯九年（1636年）四月，御史詹尔选批评加派辽饷等苛捐杂税，触怒崇祯帝，在武英殿厉声斥责，并命锦衣卫将他拿下，温体仁出班跪奏，称：“容之，益彰圣度之宏；处之，翻成小臣之直。”经过再三申救，终于使崇祯帝息怒。

根据温体仁墓志记载，温体仁留有《纶扉奏草》，但今已失传。温体仁的诗文散见于一些方志和笔记中。其文有如下四篇：

诗有如下两首：

温体仁墓位于浙江省湖州市吴兴区毗山脚下，立有“明大学士温体仁墓遗址”石碑。后来出土了由蔡奕琛于清顺治八年（1651年）撰写的温体仁及妻严氏合葬志。