嘉靖十八年（1539年）十二月，欧阳必进升任浙江右布政使。

嘉靖二十三年（1544年）三月，欧阳必进升任浙江左布政使。他在浙江淹留了五年，清正廉洁的名声远扬，七次上疏请求退休。

嘉靖二十三年（1544年）五月，欧阳必进升任都察院右副都御史，抚治勋阳。当时有人被杀害后弃尸路旁，一个妇人见捕快追查得过急，便躲进屋内并关上门，于是被捕快抓住带到庭上审问。妇人受不了痛苦，便诬陷自己的丈夫是凶手。案件定案后，只有欧阳必进怀疑，要释放妇人。欧阳必进悬赏缉拿，最终抓到了真凶。欧阳必进对刑法非常谨慎，因此平反了很多冤案。有人声称礼部派遣儒士到武当山结庵为国祈福，还在崖石上刻下大字，行为多有过分。众人因为他们仗势欺人，都曲意奉承他们。欧阳必进下令毁掉刻字的岩石并驱逐道士，士人们都为此感到痛快。

嘉靖二十四年（1545年）四月，欧阳必进升任总督粮储，兼巡抚应天。当时苏、松地区发生饥荒时，欧阳必进采取有效的救济措施，救活了很多人。有县官大肆铺张供应的，欧阳必进就将其罢免，又弹劾郡守与巡院意见不合，巡院因此获罪，士民都感念他。

嘉靖二十六年（1547年）闰九月，欧阳必进升任兵部右侍郎，总督漕运，兼巡抚凤阳。十月，欧阳必进改任提督两广军务，兼巡抚两广。

两广的军饷以前都是解送给总督，欧阳必进下令将其存入梧州库，并发文通知动支。安南发生内乱时，其头目莫中正率众来投奔。逆党范子仪图谋挟持莫中正来争夺王位，因而诱使海东诸蛮族侵犯州县、掠夺土地，长达数年之久，欧阳必进出兵捣毁他们的巢穴。此前，欧阳必进预料到贼人穷途末路时必定会逃跑，于是与交趾约定截击他们，结果果然如他所料。

黎、僮等族侵犯珠崖，请求援兵，欧阳必进奉命讨伐他们。前后斩杀俘获很多敌人，俘虏达数千人。不到三个月就班师回朝，奏报战功。后来南丹州官的族人假冒岑苇之名，勾结田州头目驱逐主母氏，并取而代之，欧阳必进便将其诛杀。田州安定后，夷民们为欧阳必进立祠祭祀他。有士大夫为夷民勒石立碑，并记录其事迹，其中说：“欧阳公此举有解除南方边境之患的功劳、有体恤死难者的仁心、有铲除暴虐的威武、有抚养孤儿的慈爱、有明辨真伪的智慧。”

嘉靖二十九年（1550年）十月，欧阳必进升任南京都察院右都御史。

嘉靖三十年（1551年）三月，欧阳必进升任工部尚书。欧阳必进初任工部尚书时，仇鸾正专权擅政，请求在边境地区修建营房、制造铜面军器，欧阳必进上书直言极谏，阻止了他，仇鸾于是作罢。欧阳必进先后主持大型工程，时正值国家建设之难，他竭尽全力，尽心尽力，受到明世宗的深厚眷顾，赏赐的财物甚至包括玉带和飞鱼服。

嘉靖三十五年（1556年）十二月，欧阳必进改任刑部尚书。

嘉靖三十六年（1557年）八月，明世宗罢免了工部尚书赵文华的职务，任命欧阳必进接替他的职位。当时，明世宗想要先建造正朝的门楼，并且要求非常迫切。尽管赵文华机敏狡猾，但实际上他并没有应对紧急情况和处理复杂事务的能力，因此不能按时完成明世宗的旨意。严嵩说：“赵文华因为去年冒着酷暑南征而患病，似乎不是短时间内可以治愈的。如果两名侍郎都有其他任务，部门里就没有人管理事务了，需要增加一名侍郎来协助管理。”明世宗说：“现在大工程正在兴建，司空是他的本职工作。既然赵文华有病，就让他回原籍养病，并推荐一个勤奋有能力胜任司空职务的人选上报。”吏部推荐了欧阳必进。明世宗怀疑欧阳必进年纪太大，便询问严嵩。严嵩说：“欧阳必进虽然六十岁了，但精力仍然旺盛。之前建造重城时，欧阳必进担任工部尚书，负责处理各种事务，表现出了勤奋和能干。”于是明世宗任命他为工部尚书。

嘉靖三十七年（1558年）九月，正朝的门楼修复完成，明世宗记录下所有内外参与修复工作的官员的功绩，加封欧阳必进为太子太保。

嘉靖三十八年（1559年）十月，大玄都殿工程完成，明世宗下诏赏赐欧阳必进银五十两、纻丝二表里。

嘉靖三十九年（1560年）九月，玉熙宫的工程完成，欧阳必进被加封为少保。十二月，欧阳必进请求退休，但未被允许。

嘉靖四十年（1561年）二月，欧阳必进改任都察院左都御史。三月，转任吏部尚书。欧阳必进担任吏部尚书时，风采严峻，袁洪愈弹劾万镗，耿定向弹劾吴鹏，欧阳必进都提拔了他们。遇到夏旱，明世宗下诏让在朝大臣自我检讨，欧阳必进奉命淘汰了几十名不称职的官员，当天就下了大雨。此后，欧阳必进又提拔了一些长期得不到升迁的官员，推荐了一些可用的人才，甚至包括一些小吏。凡是涉及到官员的升降去留，欧阳必进都以公正为标准。士大夫们一致称赞欧阳必进，明世宗也认为欧阳必进是一位老成持重、端庄谨慎的大臣。欧阳必进担任礼部尚书仅数月，便累计奏请一品政绩，明世宗下诏派遣宦官赐给他羊、酒和宝钞，并晋升他为勋柱国。

嘉靖四十年（1561年）十月，湛若水的曾孙湛寿鲁上奏请求追赠他的祖父官职，奏疏被送到吏部。欧阳必进回复说：“湛若水学问品行纯正，受到士人的敬仰，应该批准他的请求。”明世宗愤怒地说：“湛若水伪装学问扰乱正道，以前曾被礼部参劾，这份奏疏只是为了他而夸大其词地赞美，你们用事实来回答。”于是欧阳必进等人惶恐地谢罪，明世宗责备他们迎合人情以沽取名誉，于是下诏剥夺欧阳必进的少保兼太子太保的职位，只让他以尚书的身份供职。

十一月，明世宗命令欧阳必进退休，改任郭朴为吏部尚书。当时，礼部尚书职位空缺，吏部推荐了郭朴和南京礼部尚书李玑两人都适合担任这个职位，明世宗选用了郭朴，并责备了那些参与推荐的大臣们说：“文官们长久以来没有擅自改变职位，现在却以郭朴为例来拟任，这是为什么？”大臣们将情况如实回答，欧阳必进等人谢罪。明世宗说：“文官们日夜不懈地工作，虽然升迁不宜拖延，但也不能擅自改变常规。这次参与推荐的大臣们都没有尽心尽力，然而主要职责在吏部，暂且不追究。欧阳必进过去一直勤奋谨慎，自从连续升迁后，各种事务都独断专行，大大失去了大臣的体统，暂且让他退休。”

隆庆元年九月初八日（1567年10月9日），欧阳必进因病去世，终年七十七岁。

欧阳必进虽为严嵩密友，但为官清廉，在政治方面的成绩主要包括以下几个方面：

欧阳必进关注民生，重视农业发展，为此做出了诸多努力，其中要数发明人力耕地机最为著名。嘉靖二十三年（1544年），欧阳必进巡抚郧阳（今湖北郧阳区），碰上当地牛疫流行，耕牛几乎死尽，缺失了重要劳动力，百姓耕种十分困难，严重威胁着农业生产，不少农民只能通过人拉犁耕地，效率却不高。他想起家乡安福提水辘轳的形态，又查找资料，发现前人曾经有过用人力机具耕地的设想。几番努力下，他找到了前人遗留下来的人力耕地机设计草图，开始动手仿制。他在实践中不断改进装置机关，试图用人力通过滑轮绞动绳索牵引耕犁，经过多次尝试，最终发明了中国第一台人力耕地机。

明世宗朱厚熜：必进往固勤慎，自连转后，百凡专肆，大失大臣体。（《明世宗实录》引）

严嵩：必进虽年六十，精力尚健。前建重城时，必进任工正，区处诸事，著有勤能绩。（《明世宗实录》引）

刘阳：为太宰，风裁嶷峻。（《吏部尚书欧阳公必进行状》）

雷礼：仰体圣衷，下悉民隐，酌物料，宽人力，禁科扰裁耗，冒供输估值之类，不畛域，不胶柱。至于量才分任，虚心以责其成，或变出叵测，有震憾骇愕之状，则又相机揆策，委曲求济。而有假公规私者，毅然持之，阴伐其谋，求利国家，不为身谋云。（《吏部尚书欧阳公必进行状》引）

张廷玉等：①继之者吴鹏、欧阳必进，视嵩父子意，承顺惟谨，吏部权尽失。（《明史》）②尚书吴鹏、欧阳必进、高耀、许论辈，皆惴惴事嵩。（《明史》）

据《弇山堂别集》记载，欧阳必进和首辅严嵩是密友，他因为监督工程而逐渐升官至少保，已经心满意足，却害怕工部的事务艰难而繁琐，想避开它。当时吏部尚书吴山也是严嵩的密友，两人一起推荐欧阳必进。明世宗知道他们的意图，很不高兴，按照规定应该有辞职的奏疏。奏疏上呈后，吏部却另外有一份会推官的奏疏，已经先写上了欧阳必进的名字。明世宗在辞职的奏疏上批示道：“欧阳必进，已经任命他了，为什么又要辞职？”欧阳必进非常局促不安，于是向严嵩请教，严嵩教他接受任命，不再谢罪，明世宗也无可奈何。

仅仅过了一个月，吏部尚书吴山被勒令退休，礼部尚书也空缺，都应该推举补任。然而左侍郎袁炜受到明世宗的特别眷顾，早晚将升任礼部尚书，并代理尚书事务。按照规定，应该先会官推举吴山的空缺，然后才能轮到礼部尚书。袁炜和右侍郎冯天驭率领郎中以下官员进入值班处，向严嵩请教，严嵩翘着胡子说：“论年资和官位，谁有欧阳必进更合适呢？他和吏部配合默契，还有谁能比得上都察院呢？还有什么好问的？”当时朝廷内外都知道欧阳必进是明世宗所厌恶的，推举他必定会触怒明世宗，但又不敢违抗，于是相继到次辅徐阶那里商量，也不能决定。

不久，严嵩的儿子严世蕃也到了，直接派人催促袁炜等人前往商议。正当大家非常窘迫时，忽然有宦官传旨说：“袁炜升任礼部尚书，加封太子少保，兼任原来的官职。”袁炜高兴地向冯天驭拱手作揖说：“您去吧，起草奏疏就行了。”冯天驭擅长出谋划策。冯天驭含着眼泪说：“袁公是皇上所宠爱的，即使违抗旨意，也必定不会有其他事。如果获罪，让我去承担，我就像孤独的雏鸟和腐烂的老鼠一样微不足道。”郎中等官员都吓得变了脸色。等到面见严嵩时，果然不敢反抗。第二天会推时，把欧阳必进的名字放在首位，明世宗大怒，把奏疏扔在地上。严嵩于是上密奏说：“欧阳必进，确实是我儿女的亲家而且是个忠厚长者，他的资历和官职都在六卿之前。我老了，依仗这个人得以执政而感到快慰。”明世宗不得已，拿起奏疏，用朱笔点选欧阳必进的名字，因为笔力重而朱砂湿透，觉得字迹模糊不清。后来，欧阳必进被明世宗罢免，严嵩却不能救他。当时新蔡人张助甫是文选员外郎，亲身经历了这件事，向王世贞详细叙述了整个过程。

欧阳必进著有《白云山稿》。

与严嵩关系

有学者认为，欧阳必进与严嵩并非密戚，王世贞指欧阳必进为严嵩内亲，后世史家多采其说，然则《防里欧阳氏族谱》并未有关于欧阳必进的记载，故不可信。然而，根据1986年安福县人民政府出版的《江西省安福县地名志》中关于欧阳必进所在的萱塘欧阳氏的表述，其中提及到萱塘欧阳氏是由明初太源村迁居而来，而太源村欧阳氏出自分宜的防里欧阳氏，且严嵩之妻欧阳氏防里欧阳氏，就出自故欧阳必进与严嵩是密戚一说并非王世贞杜撰，而是确有其事。

欧阳必进墓位于江西省吉安市安福县平都镇，墓碑存。

《国朝献徵录·卷二十五·吏部尚书欧阳公必进行状》