嘉靖三十年（1551），调任宁国知府。丁母忧。

嘉靖三十三年（1554），起复，补山东莱州府知府，得到吏部尚书李默的器重，任职数日后，转任天津兵备副使。历任山西右参政、河南按察使、河南右布政使。不久，升任保定巡抚。

嘉靖四十一年（1562），升任副都御史、漕运总督。

嘉靖四十二年（1563），升任左副都御史。

嘉靖四十四年（1565），升任刑部右侍郎。历任吏部右侍郎。

嘉靖四十五年（1566），升任吏部左侍郎，摄部事。历任南京礼部尚书、南京吏部尚书。

明穆宗即位，改任刑部尚书。毛恺得脾疾，还乡就医，上书恳请休致，明穆宗温旨勉令供职。

隆庆二年（1568）春，毛恺勉强上路就任。七月，到任。太监李芳进谏得罪明穆宗，命刑部置重辟。毛恺上奏：“芳罪状未明，非所以示天下公。”李芳得以免死。

隆庆四年（1570），致仕还乡。九月九日，去世，赠太子少保，谥端简。

祖父：毛仕安

伯祖父：毛镇安，曾任教谕。

父：毛本荣

赵镗：天性刚介，操履严毅。虽落落难近，而实乐易可亲。虽容貌清癯，不踰中人，而担当负荷，招不来，麾不去，则毅然贲育莫夺也。