波旁-两西西里的玛丽亚·皮娅公主于1849年8月2日出生在意大利加埃塔，她是两西西里国王费迪南多二世与第二任妻子、奥地利的玛丽亚·特蕾西娅·伊莎贝拉女大公的第八个孩子和第三个女儿，玛丽亚·皮娅的祖父母是两西西里国王弗朗切斯科一世和他的堂妹兼第二任妻子西班牙的玛丽亚·伊莎贝尔公主；外祖父母是泰申公爵、奥地利的卡尔大公和拿骚-魏尔堡的亨利埃特·亚历山德里娜公主。她有十一个同母的兄弟姐妹，其中包括卡塞塔伯爵阿方索王子、奥地利大公夫人玛丽亚·安农齐亚塔、玛丽亚·伊玛科拉塔公主、吉尔真蒂伯爵加埃塔诺王子。此外，她的父亲与第一任妻子萨伏依的玛丽亚·克里斯蒂娜公主生有一个儿子，末代两西西里国王弗朗切斯科二世。

玛丽亚·皮娅的父亲费迪南多二世在1859年5月22日去世，享年49岁。费迪南多二世在位期间，撒丁国王维托里奥·埃马努埃莱二世（即后来的意大利国王）领导的意大利统一运动开始了。费迪南多二世去世前不久，第二次意大利独立战争爆发。在费迪南多二世第一次婚姻所生的儿子弗朗切斯科二世统治期间，1860-1861年名为“千人远征”的入侵导致两西西里王国灭亡，两西西里王国随后于1861年并入新的意大利王国。玛丽亚·皮娅的母亲玛丽亚·特蕾西娅·伊莎贝拉和她的孩子们是第一批离开那不勒斯的人。他们最终来到了罗马，罗马属于教皇国，而不是新的意大利王国。教皇庇护九世将罗马的奎里纳尔宫交由他们使用。