皮耶尔弗朗切斯科在佛罗伦萨出生，是洛伦佐·迪·乔凡尼·德·美第奇和吉尼芙拉·卡瓦尔坎蒂的儿子，“国父”科西莫·迪·乔凡尼·德·美第奇的侄子。皮耶尔弗朗切斯科于1440年成为孤儿，之后由他的伯父科西莫抚养长大。他曾分别于1458年和1463年担任佛罗伦萨共和国派往教宗和曼图鄂公国的大使，并于1459年在佛罗伦萨市政府内任职。当科西莫于1464年去世后，皮耶尔弗朗切斯科最初是皮耶罗一世·德·美第奇的支持者，但他后来又倒戈。在政变失败后获得了皮耶罗的宽恕，此后一直管理着家族银行。皮耶尔弗朗切斯科与妻子劳多米亚·迪·阿诺洛·阿奇亚奥里育有二子：长子洛伦佐·迪·皮耶尔弗朗切斯科·德·美第奇和次子乔凡尼·迪·皮耶尔弗朗切斯科·德·美第奇。他的次子乔凡尼后来与美第奇家族的科西莫分支产生了激烈的对抗。皮耶尔弗朗切斯科于1476年去世，他的两个儿子后来由他的堂亲洛伦佐·德·美第奇收养。