在惩处违法宗室一事发生不久后，宪宗考虑秦纮与朱奇涧等已经交恶，不便再在山西任职，遂于成化十六年（1480年）十一月改命他巡抚河南。

成化十七年（1481年）三月，宪宗调秦纮巡抚宣府。宣府为明九边之一，地处防御鞑靼入侵的前线。秦纮到任后，修城堡、练士卒，使宣府、大同边备增强。

成化十九年（1483年）七月，鞑靼小王子率数万骑兵入侵大同，击败总兵官许宁部，长驱直入顺圣川劫掠，并派六千骑兵侵扰宣府。在许宁未败之前，秦纮与宣府总兵官周玉分驻万全，并派副将江山等率军策应救援。等到许宁兵败、鞑靼进一步侵扰后，周玉率军两千在前，秦纮紧随其后，二人合力在白腰山击败了小王子部。同时，指挥曹洪、都指挥孙成也分别在西阳河、七马房取胜。这一连串成功的阻击，打击了鞑靼嚣张的气焰。八月十一日，鞑靼骑兵一千余人驻兵兴宁口，大肆劫掠。秦纮得报后，令都指挥张澄等兵分三部，自己与太监简颙等亲率一千人居中节制，出兵与鞑靼交战。在两日鏖战之后，明军迫使鞑靼人退去，并追还被抢掠的物资。因八月初的“宣府柴沟堡守战功”，宪宗论功行赏，于同年十一月进升秦纮为都察院左佥都御史，仍巡抚宣府。

随后，秦纮入朝掌理都察院事，调升为户部右侍郎。内阁首辅万安驱逐吏部尚书尹旻时，借机诬陷秦纮是尹旻的同党。秦纮因而被降为广西右参政，后升任福建左布政使。

弘治元年（1488年），在吏部尚书王恕的推荐下，秦纮升任都察院左副都御史，监督漕运。

弘治二年（1489年），秦纮升都察院右都御史，总督两广军务。针对两广的情况，秦纮向明孝宗上疏三事：

对于秦纮的建议，孝宗全都允准。

恩城知州岑钦进攻田州，赶走田州知府岑溥，与泗城知州岑应分据其土地，秦纮率军入田州，驱逐岑钦。岑溥返回知府，秦纮留官军驻守，平定了内乱。他还派遣将领讨平了黎族陵水、瑶族德庆的起事。

秦纮在两广的整顿触动了权贵的利益，引起他们的不满。安远侯柳景在两广军镇时，贪污军饷，屠杀良民，被秦纮揭露而下狱。柳景在狱中反诬秦纮残暴淫虐。孝宗令严加审查，结果毫无佐证，法司判处柳景死刑。柳景与周太后（孝肃周皇后）家是姻亲，因此，周太后在孝宗面前替柳景辩白。孝宗听信谗言，令将秦纮逮进京审问，结果证明秦纮清白无污。看在周太后面上，孝宗将柳景削爵闲住，秦纮也被罢官归乡。秦纮的罢官，引起了朝野上下普遍的不满，以吏部尚书王恕为首的百余名官员联名保奏。数月后，秦纮才被改为南京户部尚书。

弘治十一年（1498年），秦纮托病辞官。

弘治十四年（1501年），西北边衅又起。鞑靼铁骑侵入陕西花马池，在孔霸沟大败明军，直抵平凉，西北震动。孝宗以秦纮久著威名，虽年老但仍可任用，起授他为户部尚书兼右副都御史，总制三边军务（三边总制）。

秦纮闻命后，以七十六岁高龄星夜驰抵固原，担负起总制三边，镇守西北的重任。他到任后，首先察看了延绥、固原、宁夏三镇的形势；到战场祭奠了阵亡将士的英灵；上奏其录用为国捐躯的指挥朱鼎等五人，抚恤战死者的家属，逮治了败将杨琳等四人之罪，更换守将；挑选壮士，兴设屯田，重申号令，使军威大振。

其次，他重新调配了三镇防务，强化了各镇的管理。三镇以固原地处最前线，只要固原稳固，其他各镇便可虞。秦纮首先增加固原守军数量。修缮城廓，招徕商贾，繁荣经济。自己驻在固原，稳定全军之心。使固原岿然成为一大重镇。临洮、巩昌、甘州、凉州边军原先皆轮番赴延绥、固原防边，劳军伤财。秦纮令各镇返归本镇，重新选拔知兵宿将防守其地，人以戍为家，军以将为命，不再轮番远戍。

其三，开垦荒田，屯垦助边，秦纮见固原以北延袤千里，闲里数十万顷，便沿边每二十里筑一堡。每堡五百人，一边戍边，一边垦荒种地。军人不足则自内地募人，岁得粮五十万石，完全满足了官军所需。

其四，修筑三边城堡一万四千余所，垣堑六千多里，铲挑山崖三千七百余里，使固原成为一座重镇。

最后，秦纮在任上又创制了战车“全胜车”，战时可以御敌，平时可用于运输，颁行诸边，使西北边务大为整饬。

在总制陕西三边军务，除上述军政活动外，秦纮还疏通盐利以惠商民，修理孔庙以兴学，可谓“屈力殚虑，大展所蕴。凡百安内攘外之策，无不修举”。史称他“在事三年，四镇晏然，前后经略西陲者莫及”，为守卫地方安宁，发展地方经济和儒学教育等方面，作出了一定的贡献。但秦纮的后继者杨一清严厉批评了这一时期的筑墙活动，认为“（秦纮）所修不足捍敌”，并未起到遏制蒙古入侵的作用。

弘治十七年（1504年），秦纮以功加官太子少保，召还朝中，掌管户部事务。秦纮以年老多次请求致仕，孝宗获准，下诏赐敕书，命他乘驿车返回家乡，月粮供应和奴仆岁役一如旧制。

弘治十八年（1505年）九月，秦纮在故乡逝世，享年八十岁。明武宗朱厚照按例赐其祭葬，追赠少保，谥号“襄毅”。

正德五年（1510年），秦纮的家奴因对秦竑的内弟杨瑾不满，借秦纮送内弟火炮之事向校尉告密，诬陷杨瑾收藏违禁军器。权宦刘瑾归怒于秦纮，抄其家，什么没得到。言官张九叙、涂敬等又承刘瑾之意弹劾秦纮，士大夫对此事嗤之以鼻。

秦纮在陕西总制任上，建造一种独轮的战车，称为全胜车。该车高5.4尺，厢阔2.4尺，前后通长14尺，全车重不过2石，遇有险阻4人可以肩扛而行，比较便当。在车上放铳者2人，在下推车放铳者4人。与敌人相遇，先发10辆或5辆车冲击敌阵。前有阻塞，前边的车向前放铳；后有追袭，尾车向后放铳；冲入敌阵，两厢放铳，使敌马惊扰，自相蹂践，从而取胜。

汪直：“能疏直，直是以贤之。”

王鏊：“谙练兵务，素有威望。又尝巡抚前项地方，边人至今思之。虽老，尚可用也。”

杨一清：“秦公文吏，其所治边，虽古名将何以过之。”

周宣：“已故尚书马文升、许进、刘大夏、秦纮、都御史钱钺、强珍，皆得罪权奸，横罹祸患。宜特加优恤，使天下知守已冤抑之士，没世既远，尚有昭雪之日。”

杨廷和等：“纮直谅刚方，蚤以名节自励，勇于除恶，不畏强御。历官五十余年，屡遭挫衄，许国之心，老而弥笃。尽心民事，所在咸有惠泽，广东之民立生祠祀之。始终全节，可谓一代之名臣云。”

唐枢：“历牧州郡，廉守有惠政……及绾院章，风采益峻，台纲肃然。”

袁袠：

邵经邦：

项笃寿：“秦公洁清端谅，受知主上，懋矣！即守正不挠，汪直犹贤之，素所蓄积然耳。直下纮，纮乃论直，直益贤纮，直固不可尽废也。”

王世贞：“孝庙（明孝宗）时，最多名臣……方镇则秦襄毅公纮、杨文襄公一清（杨一清）、张简肃公敷华（张敷华）、王襄敏公越（王越）。”

李贽：“公刚毅廉介，历官四十余年，提兵南北，列位孤卿。所居仅蔽风雨，妻孥菜羹麦饭，不改其旧。”

何乔远：“李（秉）、余（子俊）、秦三公饬边修备，可谓国之能臣。”

谈迁：“刚直嫉恶，通籍五十余年，屡挫不屈，惠泽及民，始终全节，称一代完人。”

张岱：“秦纮、余子俊、倪岳之筹边诸疏具在，三百年疆场之弊，有不洞若观火乎！”

陈子龙：

查继佐：“秦襄毅良边才，非止强项。”

张廷玉等：

秦纮在两广任上被逮入京时，正在商议讨贼事宜。他听说锦衣卫来到，从容整理好未完事务交给代者，照样以总督身分在仪卫扈从拥簇之下上路。等出了两广地界，秦纮才下车脱下官服，换上囚服，对锦衣官校说：“两广蛮夷杂处，总督体尊，如果让他们看到我囚服被逮，将启他们侮谩之心，有损国威。今已离了两广，我是真囚徒了。”时论称其为人严正，识大体。

秦纮一生廉洁奉公。虽位至总制，常服皆布衣。妻子老小常常连素菜粗饭也吃不饱。成化年间，柳景诬陷他下狱，宪宗令抄了他的家，只抄到几件破衣服，宪宗临朝叹道：“秦纮贫穷如此，哪会是贪暴之官。”随即赐钞万贯表彰他的廉洁。朝中士大夫不管认识还是不认识他，都称其为一代伟人。

《皇明经世文编》辑录有《秦襄毅公奏疏》一卷。

嘉靖四年（1525年）冬，在秦纮离任三边二十年后，“边人思公不置，欲立祠固原祀公”。固原监生马文辉等将此意呈请驻节固原的三边总制杨一清，杨一清深表赞同，遂命固原兵备副使桑溥择地，在固原州城南兴建“秦公祠”。秦公祠“堂凡三楹，重门周垣，而堂之正位则秦公之像设焉”，以缅怀秦纮在固原的政绩。

《大明武宗毅皇帝实录·卷五》

《国朝献徵录·资善大夫户部尚书赠太子少保谥襄毅秦公纮传》

《国琛集·下卷》

《今献备遗·卷二十四》

《续藏书·卷十六·经济名臣》

《名山藏·卷六十四》

《罪惟录·卷十一·经济诸臣中》

《明史·卷一百七十八·列传第六十六》