程本立少有大志，读书不事章句。

洪武年间，表彰孝子，明太祖曾对他说：“学者争务科举，以穷经为名而无实学。子质近厚，当志圣贤之学。”程本立愈加努力学习。程本立听说金华人朱克修得朱熹之传于许谦，于是前往师从于他。

洪武九年（1376），举明经、秀才，任秦王府引礼舍人，见明太祖于奉天门，赐楮币、鞍马。丁母忧，服除，补任周王府礼官，跟随周王到开封。

洪武二十年（1387）春，升任长史。跟随周王入觐。因受到牵连，贬官云南马龙他郎甸长官司吏目。程本立将家人留在开封，携带一仆人上任。土酋思可法煽动百夷作乱，程本立单骑入敌巢穴，谕以祸福，诸酋纷纷归附。

洪武二十一年（1388），百夷再次叛乱，西平侯沐英率军平定。沐英和布政使张紞知道程本立有才能，将行县典兵事托付给他，一边安抚，一边防御。程本立仰天立誓说：“滇南一方民命属我，我当以死保之”。于是程本立自楚雄、姚安抵达大理、永昌鹤庆、丽江。山行野宿，往来招抚九年，少数民族安居乐业。