1906年，他以国大党领袖瑙罗吉的私人秘书身份参加国大党加尔各答会议，把印度分治的政治主张写进瑙罗吉报告中，形成“自治决议案”。

1910年1月25日，真纳成为60人的印度立法会的“孟买穆斯林成员”。许多历史学家批评这个立法会实际上是印度总督的橡皮图章。

1913年，真纳加入代表印度穆斯林上层官僚、地主和资产阶级利益的政党“全印穆斯林联盟”。当时的印度社会还是在英国的殖民统治之下，宗教情况非常复杂，东孟加拉居民主要是伊斯兰教徒，西孟加拉则多是印度教徒。长期以来，他们之间经常发生大规模的宗教纷争和相互仇杀。

为反对英国殖统治者，“穆盟”领导人感到新的政治斗争需要伊斯兰教徒和印度教徒合作。1914年，他支持印度加入第一次世界大战。一战期间，真纳向伊斯兰教徒发出呼吁书说：“难道我们不能埋葬我们的分歧，组成联合阵线吗？那样，印度教的朋友将会更尊重我们，觉得我们更有资格和他们并肩站在一起！”

真纳是1916年促成国民大会党与穆斯林联盟决定在所有国家问题上合作的始作俑者。他成为由安妮·贝赞特等著名的印度民族主义者所组织的全印度自治联盟主席。同年印度诗人和民族主义者沙拉金尼·奈都为真纳写了第一本传记《印度教徒和穆斯林团结的号召人》。

1916年，真纳任穆斯林联盟主席。此后（1920年-1930年和1937年-1947年）他一再重任穆斯林联盟主席。他积极支持穆斯林争取在立法议会中占有代表席位的斗争，并致力于印度教徒与穆斯林之间的政治团结，提出“团结就能得救”的口号。在促进印度国大党和穆斯林联盟的合作、谋求印度自治的活动中，成为著名的政治领导人之一。

1918年，甘地回到印度后，真纳开始与国民大会党产生分歧。甘地主张非暴力抵抗是最好的获得印度自主的方式。而真纳则主张只有使用宪法斗争才能获得独立。甘地与当时的其他国大党人不同，他不穿西方衣装，尽量使用印度语言而不用英语，他非常地精神性和虔诚。

1920年，他和他的支持者成为了国大党的主力。 真纳与甘地之间的矛盾在当时来说并不是非常特别的。许多当时重要的国大党人反对和批评甘地的大众非暴力抵抗的主张。甚至著名的穆斯林土邦主也反对甘地。但是甘地背后有三亿印度人民和一代新的、热血的民族主义者。

1921年，因不同意国大党领导人甘地的不合作纲领，退出国大党。他警告说甘地的手段不但会造成穆斯林与印度教徒之间的分歧，而且会在这两群人内造成分裂。当时他还没有提出分离的与英国就印度未来的谈判。

1924年，他组织了一个自己的政党，并作为国大党与英国殖民政府之间的桥梁。后来他被选为穆斯林联盟的主席，但当时穆斯林联盟也已经分裂为亲国大党的真纳派和亲英国的莎非派。

1929年，真纳提出要求穆斯林在中央立法会议中应占议席的1/3等“十四点计划”。1930～1932年，参加伦敦讨论印度问题的圆桌会议。

真纳在集会上再次苦口婆心地说：“外国统治印度，并且继续维持统治，主要因为印度人民尤其是印度教徒与伊斯兰教徒不能团结一致，缺乏相互信任。我可以说，印度教徒与伊斯兰教徒团结之日，就是印度实现自治领责任政府之时。”然而，他的呼吁并没有得到积极响应，真纳失望之余来到了伦敦，重操律师职业。后来，“穆盟”派人到伦敦劝说真纳返回印度领导“穆盟”，并对他说：“你必须回去，人民需要你。只有你才能挽救穆斯林联盟，使它获得新生！”此后，真纳往返于英国和印度之间。1934年被选为“全印穆斯林联盟”终身主席。

1935年，英国国王批准《印度政府法》，印度有11省开始享有自治权。真纳高兴地结束了他在伦敦的生活，返回印度，领导“穆盟”。接着，印度进行大选，国大党获得多数票。国大党领导人坚持一党组织内阁，拒绝与“穆盟”合作。在这种情况下，真纳产生了必须建立独立的伊斯兰国家的构想。

1940年3月，真纳主持召开“穆盟”年会，通过了著名的《巴基斯坦决议》，首先提出印度教徒和穆斯林为“两个民族”，只有坚持政治上的平等，才能实现印度的安定和穆斯林自治。主张在穆斯林聚居地区建立独立的伊斯兰国家。这个决议得到大多数伊斯兰教徒的拥护，真纳也成为他们公认的领袖。此后，“全印穆斯林联盟”在政治上控制了旁遮普以外的穆斯林占多数的省份。而一些反对他的组织，则向他发出了死亡威胁。几天之内，向他发出电报信件50余封，扬言要除掉他。

1943年7月的一天，孟买真纳住处附近，反对组织派来的刺杀真纳的杀手仔细观察了四周环境，选择了最佳行动时间，藏好了利刃，向真纳住所大门走去。他向守门人行过礼，提出要见见真纳。秘书告诉他真纳很忙。他没有说话，径直向真纳房间走去。房门一开，正要外出的真纳与刺客打了个照面。刺客挥拳击向真纳左颊，真纳不由自主向后一仰。就在这一刹那间，刺客从腰间拔出刀子，向真纳刺去。受到突然一击的真纳并没有失去控制，他见刀光一闪，马上扬手抓向刺客手腕。受到阻挡的刀锋只划伤了真纳的下颏。刺客继续挥刀刺来，真纳手臂又挨了数刀。闻声而来的人们，蜂拥上前夺下了刺客的刀子，把他扭送到了警方。尽管受到这样的威胁，真纳争取建立巴基斯坦国的信念并没有动摇。

1945年，“全印穆斯林联盟”参加了中央立法议会选举，赢得了穆斯林的所有席位。

1947年5月，新任印度总督路易斯·蒙巴顿宣布了《印度独立法》，实行印巴分治。这样，才解决了国大党与“穆盟”争执多年未能解决的问题。在真纳的领导下，“穆盟”很快批准了分治方案，开始组织政府，同年8月正式成立巴基斯坦自治领。

1947年8月11日，巴基斯坦制宪议会选举真纳为主席，并授予他“卡伊德伊阿扎姆”（伟大领袖）的称号。真纳以主席身份，重述先知穆罕默德的遗训，强调穆斯林之间团结、平等和坚持信仰的重要性，并向到会代表宣布：“你们自由了！你们可以自由地到庙宇去，到清真寺去，或者到这个巴基斯坦国家任何其他做礼拜的地方去！不论你们属于什么宗教、种姓或信仰，都毫不妨碍我们都是同一国家的公民，而且是平等公平这一基本原则！”8月14日，真纳在他诞生的故乡卡拉奇宣誓就任巴基斯坦自治领首任总督。他的头上飘扬着他和总理制定的巴基斯坦国旗。旗上3/4是绿色，代表着穆斯林；1/4是白色，代表着少数民族。巴基斯坦立国后，真纳提出“团结、信仰和纪律”的口号，并领导建立了国家银行和最高法院。

真纳因劳累过度，染上了肺结核，于1948年9月病逝于卡拉奇，被尊为“巴基斯坦国父”。巴基斯坦政府在卡拉奇修建了真纳陵墓，供后人瞻仰。

真纳和印度领袖讨论未来印度宪法的问题：巴基斯坦的大多数穆斯林希望有一个分离的选举，而大多数印度教人则希望共同选举。真纳本人反对单独的选举，最后他提出了一个折衷方案并希望以此满足双方的要求，这就是著名的“真纳先生十四点”：

当时的报纸称这14点是穆斯林不可削减的最小要求了。但是国民大会党推翻了真纳的这14点，真纳被完全孤立，即使穆斯林也认为他出卖了他们。

真纳本人持一个世俗主义的看法，他认为世俗的国家政治应该与个人信仰分开。在他在巴基斯坦立法会议的第一次演讲中他展望巴基斯坦成为一个世俗的共和国，而不是一个伊斯兰神权国家。当有人问他他属于什叶派还是属于逊尼派时，他回答说，假如先知穆罕默德是什叶派的，那么他就是什叶派的，假如先知穆罕默德是逊尼派的，那么他就是逊尼派的，假如穆罕默德两派都不是，那么他也两派都不是。

分裂后，真纳试图保护印度教徒。他任命了一个印度教徒为巴基斯坦的第一位司法部长，巴基斯坦的第一部国歌也是一位印度教诗人写的。

在印度也有真纳的崇拜者。比如印度前总理和民族主义领导人阿塔尔·比哈里·瓦杰帕伊称真纳是一个尊敬的国家领导人和高贵的穆斯林领导人，他不为分裂时期的动乱和后来巴基斯坦内伊斯兰原教旨主义的崛起而负责。许多历史学家和记者承认真纳与他居住很久的孟买之间的感情、他对印度教徒的保护和他试图维持自由民主的做法。

尤其是在当时所有文件解除保密后的新的研究认为真纳并不是分裂的真正原因，真正原因是因为甘地和尼赫鲁不肯给予少数人群地区自主权。这些研究认为真纳至终为一个统一的、世俗的和为少数人群提供了一个“铁甲舰式的保护”的印度而奋斗。

真纳的后代都不是巴基斯坦公民或住在巴基斯坦。他的女儿在巴基斯坦建立后留在印度，后来移居纽约，他的外孙是一个在印度出生的英国公民，他本来信基督教，后来改为琐罗亚斯德教，是一位著名的孟买工业家。