1844年签订的中法《黄浦条约》规定天主教可以在通商口岸公开传教和建造教堂。1847年11月21日，意大利传教士罗伯济主教主持了董家渡江南教区主教座堂的奠基礼，到1853年4月4日圣枝主日正式开堂。该堂奉十六世纪耶稣会派到东亚的第一个传教士圣方济各·沙勿略为主保。教堂的设计者是范廷佐神父，仿照罗马耶稣会总会的圣依纳爵大教堂建造，属于巴罗克风格。堂内几根周长10米的巨柱，和中国式样的莲花、仙鹤图案，都相当特别。

该堂周围居住着上海最早一批信奉天主教的教友，太平天国时期，许多以沙船业为生的教友迁至董家渡。1933年，该堂开始由中国神父管理，各堂口神父都在此“避静”、“歇夏”，年老的神父在此疗养。

1966年文革期间，董家渡教堂被关闭，被工厂当作仓库占用。1982年仅归还附属房屋100平方米，因陋就简恢复弥撒。1984年，恢复了大堂的大部分，由李思德主教主持复堂大礼弥撒。2000年5月1日，大堂全部归还，修缮后，9月17日由金鲁贤主教主持复堂大礼弥撒。