1937年，卢沟桥事变爆发，赵锡章义愤填膺，立即请缨上阵，要到前线杀敌报国。他曾激动地对妻子张惠如说，日本帝国主义一定要灭亡，我要与日寇决一死战，决不能穿着军装过黄河。不久，晋绥军各部奉令开赴抗日战场。赵锡章在走上战场前，专门给自己准备了一套寿衣，上面写着“不成功，便成仁”六个大字。他带着寿衣转战各地，表现出誓与日本侵略军血战到底，把生死置之度外的英雄气概。

1937年9月，日军侵占平（北平）津（天津）后，又大举西进、南下。山西腹地是日军进攻的锋芒所在。日军凭借飞机、大炮的优势，连续突破晋北防线，进占山西。中国军队组织了平型关战役，给日军以沉重地打击，参战部队有晋绥军、陕军、豫军及第十八集团军一一五师，赵锡章率部也参加了此次会战。他率领部队星夜开往前线，于9日到达广灵与灵丘交界处构筑阵地，与南侵日军发生激烈战斗。双方血战了5天后，赵锡章奉命转移到平型关西沟一线构筑工事，在第十八集团军一一五师的左翼布防。9月下旬，日军进抵平型关，中国军队奋起抵抗，打击入侵日军。赵锡章率部随同独立第三旅参加了阻击日军的战斗。在战斗中，他身先士卒，亲临前线指挥部队沉着应战，给日军以沉重打击，有力地支援了一一五师歼灭日军精锐主力板垣师团第二十一旅团的战斗。

不久，日军主力依仗其优势火力和兵力，继续南下，威逼山西省城太原。中国军队决心集中全部主力部队在忻口一线与日军决一死战。各路援军也纷纷入晋参战。中国抗日战争初期著名的四大战役之一的忻口会战开始了。这场战斗双方投入全部主力作战，战斗空前残酷。各路大军20余万在忻口一线坚守阵地，浴血作战，沉重地打击了日本侵略军。同时抗战各部也伤亡惨重，许多高级将领壮烈殉国。赵锡章率领部队也参加了忻口战役，担任中央地区的守备任务，亲临第一线，用抗战必胜、战死光荣的道理鼓励士兵奋勇作战，杀敌立功，并指挥部队多次反冲击，打退了敌人一次又一次进攻。日军在阵地面前陈尸累累，中国军队虽损失惨重，但士气高昂，宁死不退。这场大战共歼敌2万余人，成为华北战场歼敌最多的战役之一，沉重地打击了日军的嚣张气焰，鼓舞了全国军民的抗日斗志。但由于种种原因，忻口会战最后以中国军队主动撤退而结束，日军继续南下，很快攻陷太原城。中国军队退向山区，继续坚持对日作战。忻口会战后，赵锡章因作战勇敢，屡立战功被提升为国民革命军陆军第十九军第七十师第二一五旅少将旅长。他在晋西继续严格训练部队，教育士兵毋忘国难，随时做好与日军决战的准备。

1938年2月，日本侵略者为扫除山西境内的各个根据地，消灭中国军队主力，以利其渡过黄河进攻中原，首先向晋西中国军队发起猛烈进攻，日军集中优势兵力，在飞机、大炮的掩护下，步步推进，妄图一举消灭抗日的中国军队。这时赵锡章将军率第二一五旅奉命在隰县川口、杨树堡一带阻击日军。

2月20日起，日军开始向我军阵地发动进攻，赵锡章亲临前线视赛阵地，严加布置，指挥部队利用有利地形打退了日军一次次的进攻。失败的敌人恼羞成怒，集中大量飞机火炮狂轰滥炸，并指挥步兵发起了集团冲锋。凶残的日本兵排成密集的队形，端着闪亮的刺刀，像恶狼一样嚎叫着，冲上中国军队阵地，双方拼死战斗，死伤修重。下午4时，日军突破中国军队阵地，双方在川口展开了肉搏血战。川口镇南北山头同时也展开了激烈的争夺战。因日军有包围中国军队的企图，傍晚，赵锡章奉命撤至孔家庄、东沟至任家岭一线的新阵地，继续顽强抗击敌人。

21日，日军主力乘中国军队阵地未固，于拂晓时分发动猛烈攻击。中国军队拼死抵抗，激烈的战斗打了半天，中国军队阵地全被炸毁，日军遗尸累累，中国军队也损伤修重，渐成颓势。下午2时，在日军数次攻击后，二一五旅数处阵地被日军突破，大批日军涌入突破口，双方陷入混战状态，杨村堡内的二一五旅旅部也被日军三面包围。在这紧急时刻，赵锡章亲自率领预备队向敌人猛冲，想消灭敌人，堵住突破口。在与敌人战斗中，赵锡章臂膀中弹。

下属都劝他撤退，他高声拒绝：“我之衣衾早已备好，此即我葬身之所，今日有死无生。”他表伤再战，督率部队拼死冲杀。但敌我兵力悬殊，敌人将预备队压回村内，双方展开激烈的巷战，喊杀动天，血肉横飞。赵锡章头部再受重伤，壮烈殉国。其部队也伤亡殆尽，无数官兵战死沙场。后来整理遗体时，赵锡章身中七弹。

为表彰赵锡章将军英勇杀敌、以身殉国的壮举，1938年3月28日，国民政府追赠赵锡章为陆军中将。

1978年，党的十一届三中全会后，中华人民共和国民政部正式授予赵锡章以革命烈士称号，颁发了“革命烈士”证书。北京卢沟桥中国人民抗日战争纪念馆和南京雨花台烈士纪念馆的纪念碑上，均铭刻着赵锡章烈士的名字。2014年9月1日，经党中央、国务院批准，赵锡章入选由民政部公布的“第一批300名著名抗日英烈和英雄群体名录”。