1973年9月24日，几内亚比绍单方面宣布独立建国，路易斯·卡布拉尔任几内亚比绍共和国第一任国家元首、国务委员会主席，1977年3月再次当选连任。1973年11月，联合国大会以93比7的投票结果，承认几内亚比绍独立。1974年4月葡萄牙爆发“康乃馨革命”，推翻了葡萄牙法西斯的统治，同年9月10日，葡萄牙左翼政府承认几内亚比绍独立，这也标志着葡萄牙殖民帝国的瓦解。

路易斯·卡布拉尔执政期间，几内亚比绍建立了“民族革命民主体制”，力图通过计划经济、国家投资实现本国经济的发展。在外交事务方面，实行中立、不结盟的政策。1962年和1966年两次访问中国。

但是，由于执行了过激的社会改革和经济改革措施，将金融、进出口贸易、海运和大部分工厂、企业国有化。因改革措施脱离国情，经济陷于混乱而每况愈下。国营商店管理混乱，商品供应严重短缺，1980年粮食供应量不足需要量的1/3，粮价暴涨，造成严重的粮荒。

同时，几内亚比绍的族群隔阂和对立日益严重，对几-佛一体化进程造成冲击。在殖民地时期，佛得角人不断迁居几内亚比绍，因佛得角的商业较发达和佛得角人教育程度较高，在几内亚比绍的佛得角人主要是商人、教师、熟练工人和低级官员。他们成为反对殖民主义斗争的主要力量，几佛独立党的创建人中，有许多来自这个阶层，无数佛得角人参加了几内亚比绍游击队。由于世代相居，原佛得角移民早已成为几内亚比绍的居民。几佛独立党的政治纲领宣称，一旦几内亚比绍和佛得角获得独立，即合并为一个国家。在两国先后获得独立后，几佛独立党采取比较务实的态度，实行逐步统一的方针。因为信奉天主教的佛得角人和大陆的非洲农民（60%是穆斯林）之间的文化和宗教隔阂很深。更为严重的是两国的经济不能互相补充和促进，因为两国都是农业国，彼此交换的商品甚少。如1977年，几内亚比绍从佛得角进口的商品只占其进口金额的0.4%，而出口去佛得角的商品只占出口金额的0.6%。

独立后，根据传统的一党制，两国政府仍由几佛独立党领导，并有一支统一的军队，这就形成了“两国一党”的局面。在几内亚比绍政府中，从国家元首起，佛得角籍人占据权力中心的地位。如国务委员会主席路易斯·卡布拉尔，其父是佛得角人，其母是葡萄牙人。这使大多数几内亚比绍人不满，有一种被奴役之感。1980年11月10日，几内亚比绍全国人民议会举行审议新宪法会议，经过一场激烈的辩论后才获得通过。新宪法重申了几内亚比绍与佛得角统一的目标。社会舆论对宪法第29条的规定提出尖锐的批评，因为该条文规定：“在几内亚比绍领土上的佛得角公民享有几内亚比绍公民同样的权利，并承担同样的义务，并被认为是几内亚比绍公民。”宪法还规定佛得角人可在几内亚比绍担任政府职务。几内亚比绍人指责说，佛得角宪法规定只有佛得角人才能担任佛得角政府职务。

路易斯·卡布拉尔执政后，独裁专断，排除异己，实行了严酷的政治清洗。在此期间，大量的参加过葡属殖民地独立战争的几佛独立党游击队中的几内亚比绍黑人战士被处决。路易斯·卡布拉尔被认为要对这些屠杀事件负责。

1980年11月14日，以部长会议主席若奥·贝尔纳多·维埃拉为首的武装力量发动“调整运动”，推翻卡布拉尔政权，正在布巴克岛休假的路易斯·卡布拉尔被软禁。在古巴政府的干预下，1982年1月1日获释后流亡古巴。1983年3月定居于佛得角。1984年，路易斯·卡布拉尔携家眷移居里斯本，葡萄牙政府为他及其家人提供了安全和生活保障，他生活在那里直到去世。

1998年12月3日，几内亚比绍内战冲突双方就团结政府组成达成协议。1999年2月20日新政府成立，弗朗西斯科·法杜勒任总理，法杜勒呼吁路易斯·卡布拉尔结束流亡返回国内。路易斯·卡布拉尔回应表示愿意回国，但并不谋求重新执政。而他的宿敌维埃拉总统说他没有能力保障卡布拉尔的安全。卡布拉尔表示，如果维埃拉继续担任总统，他回国则生命安全会受到威胁。1999年10月22日，维埃拉被安苏马内·马内将军发动的军事政变推翻，新政权邀请卡布拉尔回国，并发给其护照。1999年11月中旬，路易斯·卡布拉尔曾经回到几内亚比绍，他宣称不想积极参与政治或重新加入几佛独立党。

2009年5月30日，几内亚比绍国民议会发布公报说，几内亚比绍前国家元首路易斯·卡布拉尔当晚在葡萄牙里斯本的托雷斯韦德拉什逝世，终年78岁。

几内亚比绍国民议会公报称：“几内亚比绍政府和人民为失去他们最杰出的儿子，路易斯·卡布拉尔，感到震惊和悲痛。”国民议会紧急会议宣布举行为期三天的全国哀悼日。