俺答汗之妻三娘子辅佐俺答汗与明朝和议，威望极高，诸部都受她约束。万历九年（1581年），俺答汗去世，其子辛爱黄台吉于次年袭封顺义王。黄台吉“年老且病”，想要按照蒙古当时风俗娶庶母三娘子为妻，但三娘子不肯，率部众西走，黄台吉亲自追赶，“贡市久不至”。郑洛深知三娘子对于明蒙关系的重要性，于是遣使劝三娘子说：“夫人能归属顺义王（指黄台吉），则不失朝廷的恩宠，否则不过是塞上的一个妇人而已。”三娘子顾全大局，最终同意与黄台吉成婚。明蒙贡市恢复如旧。郑洛凭借此功，被加拜为兵部尚书兼右副都御史。

万历十四年（1586年），黄台吉去世，其长子扯力克袭位。此时，三娘子将同明朝互市的印信交给了自己和俺答汗的儿子布塔施里，并练兵万人，筑城别居。扯力克大怒，发兵讨伐。郑洛担忧贡市不稳，于是告谕扯力克说：“夫人三世归顺，你能与她婚配，就是顺义王，如若不然，朝廷另有人选。”扯力克于是驱逐所有妾室，与三娘子成婚。次年，明廷正式册封扯力克为顺义王，三娘子为忠顺夫人，二人和解。随后，郑洛上疏请求限定互市的马匹数量：宣府不得超过三万匹；大同一万四千匹；山西六千匹。并要求诸将严治守备，以防盗窃，并“无轻遏其部落驰猎者”。神宗览奏，甚为嘉许。

御史许守恩弹劾郑洛，郑洛因而请求辞职回乡，神宗不允。郑洛的官衔，自太子少保累加至太子太保，后更入朝任戎政尚书。

万历十八年（1590年），洮河用兵，神宗命郑洛兼右都御史，经略陕西、延、宁、甘肃及宣、大、山西边务。自俺答汗皈依藏传佛教的格鲁派之后，便在青海湖南建仰华寺，且留下永邵卜别部把尔户及丙兔、火落赤等守卫，放牧于青海。其余各部往来者，经常取道甘肃镇，甘肃方面因明蒙贡市，故而未加禁止。丙兔死后，其子真相进据莽剌川，火落赤则占据捏工川，进一步蚕食河湟番族。河套都督卜失兔遣使邀扯力克往青海，扯力克向郑洛去信，以前往仰华寺为名。郑洛让他从塞外前去，又告谕三娘子：“赐给那里的抚赏不能过多，而且顺义王家在东部，恐怕有内顾之忧。”扯力克尚未抵达，把尔户部一位士兵擅入西宁，与醉酒的副总兵李奎发生冲突，李奎被射杀。火落赤、真相遂包围旧洮州，副总兵李联芳战死。青海蒙古大举进攻临洮、河州、渭源等地，总兵官刘承嗣作战失利，游击李芳等人阵亡。此时，扯力克已至仰华寺，火落赤、真相挟以为重，“关中大震”，只有把尔户未协同叛乱。朝廷闻讯后，诏令郑洛经略七镇，负责处置此事，并停止与蒙古的贡市。随后将三边总督梅友松革职为民，命郑洛兼领其事。

郑洛认为洮河之变，缘自边镇听任蒙古诸部进入青海，于是驰往甘肃，下令：“蒙古诸部自青海北归的，允许其借道；自北南下青海的，便勒兵抗拒。”不久，卜失兔抵达水泉，想要援助青海诸部，与甘肃总兵官张臣相持一个多月，终被郑洛设伏击破，卜失兔“仅以身免”。随后前来的庄秃赖听闻卜失兔兵败，亦撤退。

万历十九年（1591年），郑洛进入西宁，控扼青海。扯力克听说后，西迁二百里，归还此前在洮河之变中所掠的明朝人口，与三娘子一同谢罪，并请北归。火落赤、真相连夜遁走，蒙古河套部将领可卜列、宗塔儿等留在莽剌川（今青海贵南一带）南山。郑洛担忧诸部连结，于是先遣使催促扯力克北归，另派赞画梁云龙、万世德收服番族，“招回诸番八万余人”，以孤立青海蒙古，并将该处情况尽皆奏禀朝廷，具陈“收番”的六个好处。

当时，扯力克观望局势，并未按时北归，郑洛加以笼络，先派总兵官尤继先袭破莽剌川的蒙古部落，擒斩百余人（见莽剌川之战）。但督抚魏学曾、叶梦熊等力主对蒙作战，郑洛坚持不允。叶梦熊于是调苗兵三千作为先锋，并诋毁郑洛为当代的秦桧、贾似道。适逢扯力克北归谢罪，请求恢复贡市，郑洛遂进兵青海，驱逐火落赤、真相，焚毁仰华寺，在西宁、归德置兵戍守，之后回师。兵部尚书石星因宣大方面军务紧急，请速召郑洛讨论和战之计。

郑洛入朝后，与总督萧大亨、巡抚王世扬、邢玠等人上疏认为，扯力克既已推卸罪责，愿意臣服，而蒙古“部落数千里，部长十余辈”，亦有不少未与明朝对立的部落“驯服犹故”。不能因扯力克一人，降罪诸部。可以让扯力克擒回外叛的史二官，再酌情讨论复市之事，较为妥当。神宗同意。不久后，郑洛加官少保，仍在朝主持戎政事务。而扯力克果然将史二官擒来，贡市得到恢复。

就在成功处理洮河变乱后不久，给事中张栋、太仆寺丞徐琰等接连上奏弹劾郑洛，认为他未能应对洮河之变，处置失当，欺骗朝廷，又不能“除凶雪耻”，惩治扯力克及火落赤、真相，反倒以“重利媚之”，请求治其误国之罪。郑洛闻言，遂告病归家。但石星奏称郑洛未有媚敌行为，且其人颇有威望，不应废置不用。三年后，官军与番部合力大破把尔户于西宁，石星再奏郑洛之前收服番部的功劳，“再诏起用”，但因朝议分歧，最终未成。

万历二十八年（1600年），郑洛逝世，享年七十一岁。

万历二十九年（1601年）八月七日，朝廷追赠郑洛为太保，赐谥“襄敏”，并荫补其一子为国子监生。

郑洛在总督宣大及山西军务期间，成功与蒙古俺答汗议和。长期负责处理明蒙关系。万历十八年（1590年），经略陕西、延、宁、甘肃及宣、大、山西边务，处置洮河之变。他以分化政策围剿青海蒙古，相继夺得镇羌（今甘肃固原）、水泉（今甘肃永昌）、莽刺（今青海西宁一带）、湟中（今青海东北部）等地，退敌十余万。

张廷玉：谭纶、王崇古诸人，受任岩疆，练达兵备，可与余子俊、秦纮先后比迹。考其时，盖张居正当国，究心于军谋边琐。书疏往复，洞瞩机要，委任责成，使得展布，是以各尽其材，事克有济。观于此，而居正之功不可泯也。（《明史》）

《皇明经世文编》辑录有《郑经略奏疏》2卷。录有其奏疏15篇。另有《白贲堂诗草》14卷存世

为纪念郑洛，安肃（治今河北省保定市徐水区）城内建过街“柱国坊”，宽2丈，高2丈5尺，青石料柱，通体浮雕云纹，横木、石条相连，上刻6寸正楷大字“太子太保都察院右副都御史兵部尚书经略七首总镇三边郑洛”，背刻“柱国坊”，传为明御笔所书。

《明史·卷二百二十二·列传第一百十》