1915年米高扬以优异成绩从中学毕业，到埃奇米阿津的Gevorkian Theological Seminary(格沃基学院)进修。同年他加入了俄国社会民主工党的布尔什维克派。

1917年俄国二月革命推翻沙皇政府之后，米高扬在埃奇米阿津当地组织了工人苏维埃，在梯弗里斯（即今第比利斯）和重要的工业城市巴库作宣传工作。

1917年10月他参加组织高加索布尔什维克第一次代表大会，随后担任布尔什维克巴库委员会主席团委员，并担任《社会民主党人报》和《巴库苏维埃消息报》的编辑。

1918年4月以S.G.SHAUMYAN为首的布尔什维克派取得了巴库苏维埃的领导权。6月起阿塞拜疆民主共和国和奥斯曼帝国的军队开始进攻巴库，米高扬任旅政治委员在Grigory Korganov的指挥下保卫巴库。由于苏俄提供的援助有限，社会革命党人和孟什维克提出向英国军队求援的办法。

1918年7月底布尔什维克派政权下台，英国军队进驻巴库。米高扬的活动转入地下，他开始设法营救被捕的巴库委员。9月奥斯曼帝国的军队占领巴库，米高扬趁乱将被捕的委员们救出，乘船前往克拉斯诺沃茨克（今土库曼巴希），但上岸后即被当地政府逮捕，除米高扬以外的26人都被枪决，史称巴库26人，米高扬是否曾被逮捕，又如何幸存，一直是一个疑案。一战结束后，巴库工人准备起义，米高扬回到巴库，成为布尔什维克地下党的负责人，继续组织革命活动。

1919年秋天，米高扬前往莫斯科汇报巴库的情况，见到了列宁与斯大林，成为全俄中央执行委员会委员。1920年春天，红军占领巴库后，米高扬被调回莫斯科，受中央委员会委托前往下夫哥罗德省工作。在下诺夫哥罗德，他妥善的安顿了大量的军队，恢复了当地的生产。

1922年五月他被选为苏共中央委员。当年夏天，在斯大林的推荐下，米高扬负责北高加索地区的经济重建工作，他调和了当地哥萨克和农民的矛盾，保全了地方的教堂，维护被剥夺财产后的富农的个人权利。这段时间里，米高扬和斯大林建立了亲密关系，并共同反击季诺维也夫和加米涅夫等人的“左翼反对派”。

1926年三十岁的米高扬接替被撤职的加米涅夫成为苏联国内和对外贸易人民委员，也是苏联历史上最年轻的人民委员。上任伊始，他就面对着工业品短缺和谷物收集困难的问题。斯大林打算通过强制集体化的办法来解决这一问题，米高扬则警告说这样会导致非常饥荒和农民暴动，但尽管米高扬不同意斯大林的经济政策，他在政治上仍然站在斯大林一边，未参加布哈林和李可夫等人反对斯大林的活动。米高扬在这一时期的主要成绩是用沙皇藏品成功和西方换来了大量外汇，另外吸取了一些西方的食品生产方法，如生产罐头食品等，但无力改变斯大林强制集体化的经济政策导致的恶劣后果。

对于斯大林进行的大清洗活动，米高扬也参与其中，但不像卡冈诺维奇等人积极。他拒绝了缅任斯基死后的空缺，尽力保护了一些人。

1935年米高扬进入苏共政治局，仍然负责贸易方面的工作。他是第一批带着善意访问美国，以加强经济合作的苏联领导人。 米高扬在美国的三个月间，考察了美国的经济制度，留下了深刻的印象。他提拔了一些懂工业和经济的干部来填补大清洗造成的人材空缺，其中就有柯西金。

1939年米高扬和德国代表达成协议，用苏联的粮食和原材料交换德国的设备，这项协议一直执行到德军进攻苏联为止。

苏德战争爆发后不久，米高扬参加什维尔尼克为首的撤离委员会，组织把工人和工业设施撤退到苏联东部和南部。

1942年-1945年米高扬成为苏联国防委员会委员，和尼古拉·阿列克谢耶维奇·沃兹涅先斯基一起负责苏联卫国战争中后勤工作，成功保证了对苏德前线的食物和供给的运输。他的儿子是一名苏联空军飞行员，在斯大林格勒战役中被德军击落身亡。

1943年他因有力的后勤保障工作而被授予社会主义劳动英雄称号。随着苏军的收复失地，米高扬又参加了组织地方战后经济重建的工作。

战后，他从1946年起任苏联部长会议副主席，进行战后经济恢复和设施重建工作。

1949年1月30日，苏共代表米高扬到达西柏坡，说自己只是带着两只耳朵来听的，不参加讨论决定性的意见。但他劝毛泽东打下南京、上海后尽快成立政府。随后参加了1950年的《中苏友好同盟互助条约》的谈判工作。斯大林死前不久，米高扬，莫洛托夫等人被斯大林列为新一轮的清洗对象，但并未实施，斯大林即告离世。在斯大林死后的权力斗争中，米高扬希望可以保全贝利亚免于被审判，但最后服从大多数人而同意逮捕贝利亚。在马林科夫政府中，他继续担任贸易人民委员。

1955年他支持赫鲁晓夫上台，从而升任部长会议主席第一副主席。

1956年米高扬参加了赫鲁晓夫的苏共二十大报告的起草，批判了斯大林的个人崇拜。 1956年10月米高扬被派到匈牙利了解匈牙利1956年危机的具体情况。和苏斯洛夫一起，他们被重兵护送来到布达佩斯。他给莫斯科的电报中说：“我们为恩诺·格罗和其他一些同志的想法感到震惊，他们夸大对立面的强大，低估自己拥有的力量。 米高扬强烈地反对赫鲁晓夫和政治局的使用军队的决定，他认为这将会影响苏联的国际声誉，他希望使用军事威吓和经济压力结合的办法。最终出动苏军镇压的做法几乎引致米高扬辞职。

米高扬1942年至1945年期间任于苏联国防委员会；在1955年到1964年任部长会议主席第一副主席一职，在赫鲁晓夫“天鹅绝唱”的会议上，与会22人中，20人站在赫的对立面上。米高扬却认为：“赫鲁晓夫和他奉行的和平政策对党来说都是重要的财富，对此，不应当加以蔑视。”赫鲁晓夫“主动”退休后，批判赫鲁晓夫言论更是无处不在，但米高扬却在不同场合肯定赫鲁晓夫的“长处”。赫鲁晓夫的几个重要的支持者如科兹洛夫、波利雅科夫、阿朱别伊都因身体或工作中所犯的错误遭到清算。而米高扬却得以保全，仍担任最高苏维埃主席团主席的职务。 这其中深层次的原因，并不是米高扬有驾驭政治风云的能力，而是他担任的是位高权低的荣誉职务，对“倒赫集团”的妨碍不大。多年来，米高扬奉行中道，不争不抢，在“权力者巅峰者”的眼中是无害的人，是“团结”的对象。因此他才幸运地躲过一场又一场的政治风暴。

在赫鲁晓夫这个巨人“主动”退休后，米高扬是说了一些实话，对赫鲁晓夫有过积极的评价。实际上，“倒赫集团”并不愿意全盘否定赫鲁晓夫，因为在赫的身上是依稀可以找到他们的影子。如倒赫的主谋是亚历山大·尼古拉耶维奇·谢列平，波德戈尔内和勃列日涅夫都是积极的参与者，他们与赫氏有着君与臣，甚至是父与子的关系。谢列平和波德戈尔都是在赫氏一手提拔下，登上高位而平步青云的。勃列日涅夫虽然经历了“两起两落”，但在他韬光养晦期间，不遗余力支持赫鲁晓夫的垦荒政策（垦荒政策又是赫的主要错误之一），而得赫鲁晓夫赏识的。就在赫鲁晓夫去黑海别墅度假前，勃列日涅夫还将一枚勋章亲手戴在赫鲁晓夫的胸前。当权力已经成为“倒赫集团”囊中之物时，他们当权开始考虑的是自己脸面问题。当对赫鲁晓夫11年执政功与过进行分析和总结的报告时，本来应由勃列日涅夫或波德戈尔来做最为合适，但他俩却没有勇气，因而避开了。

或许是米高扬年龄使他的政治嗅觉有些迟钝了，或许是他太过自信认为自己“穿行”的能力已到如火纯青的地步了，在接下来苏联最高权力的继承上，米高扬更多倾向于柯西金，这引起了勃列日涅夫的强烈不满。勃列日涅夫开始出手了。于是，中央委员会做出决定，不再允许年满70岁的党员在党和政府的工作中担任领导职务。

庆幸的是，米高扬并没有一意孤行地在政治暴风雨中穿行，而是在暴风雨到来之前便“识大体”的以年老体弱辞去了职务。对于米高扬的激流勇退，勃列日涅夫给予高度评价，举行隆重的欢送仪式，并为他戴上第6枚列宁勋章，还在克里姆林宫为他保留了一间办公室。

阿纳斯塔斯·伊凡诺维奇·米高扬的儿子是米格-29设计师伊万·米高扬。

阿纳斯塔斯·伊凡诺维奇·米高扬的弟弟是米格设计局创始人阿尔乔姆·伊万诺维奇·米高扬。

1949年1月31日-2月7日，秘密访问中共机关所在地西柏坡。